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[闲聊] 【对症创药】你更新新冠列表了吗?BA.4 BA.5的到来!

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潺潺5316930 发表于 2022-8-1 19:13:45 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
【对症创药】你更新新冠列表了吗?BA.4 BA.5的到来! 第1张图片
手机系统还没更新,Omicron它又更新了!不得不说,新冠病毒的更新速度让人震惊,接下来,小编带大家具体了解一下吧。

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图1 Omicron BA.4、BA.5

一、变异分型
全球基因测序结果显示,奥密克戎亚变体BA.4在新增病例中占比12%,BA.5占比43%,此前主要流行的亚变体BA.2从前一周的30%下降到25%,BA.4/BA.5第一次取代BA.2成为全球主要流行毒株。

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图2新冠病毒演变史

那么,BA.4和BA.5凭借什么在一众变异亚型里“脱颖而出”呢?这就要从BA.4以及BA.5的突变位点说起了。知名科普作家王宇歌表示,BA.4和BA.5有和德尔塔一模一样的突变位点L452R,还有氨基酸突变F486V和回复突变Q493R。

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图3不同奥密克戎变异株之间的位点关系

Tulio de Oliveira领导的团队指出,BA.4和BA.5的穗状蛋白是相同的。它们与BA.2的非常相似,但不同的是存在几个额外的突变,如Δ69-70缺失和L452R和F486V突变。BA.4和BA.5亚系的穗状蛋白基因的突变。与BA.2不同的突变以红色显示,包括Q493位的突变(红色中以*表示)。

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图4 BA.4和BA.5亚系的穗状蛋白基因的突变

与BA.2不同的突变以红色显示,包括Q493位的突变(红色中以*表示)。
L452突变,它是德尔塔突变株的最关键突变,让德尔塔直接具有了迅速传播的优势。不过它对免疫逃逸的影响较小,主要影响的是病毒传播的速度;F486V突变,位于病毒的刺突蛋白上,靠近刺突蛋白与细胞ACE2受体结合的位点。而新冠疫苗产生的抗体就是通过粘附在这一位点上来中和病毒的;这个突变意味着,新冠病毒能被抗体结合的位点发生了突变,F486V可能会造成病毒进一步的免疫逃逸,因此这种突变让疫苗产生的抗体功效大打折扣;Q493R突变是一种回复突变,简单来说就是突变体经过第二次突变又完全地或部分地恢复为原来的基因型和表现型。
在目前的研究阶段,还不知道BA.4和BA.5的突变情况与BA.2相比是否对病毒的生物行为产生影响。穗状蛋白的氨基酸在452、486和493位的变化可能会影响到与ACE2受体的结合,ACE2受体是病毒的细胞入口,以及结合抗体的能力。

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图5 奥密克戎

特殊的结构突变使得BA.4/BA.5具有较强的传播力,被冠之为免疫逃逸“大师”,近期,非洲卫生研究所卡迪贾·汗(Khadija Khan)团队在medRxiv预印本平台上发表了一篇文章,题为《Omicron sub-lineages BA.4/BA.5 escape BA.1 infection elicited neutralizing immunity》,即“奥密克戎亚谱系BA.4/BA.5逃逸BA.1感染引发的中和免疫”。

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图6奥密克戎亚谱系BA.4/BA.5逃逸BA.1感染引发的中和免疫

“针对BA.1既往感染产生的中和抗体,Omicron可以持续演化出针对性的突变以实现免疫逃逸”,意思就是奥系毒株在不断变异的过程中,不仅可以逃逸我们现有的疫苗,而且可以逃逸自然免疫产生的BA.1的抗体。这意味着什么呢?意味着无论我们是打过疫苗的,还是经历过新冠病毒感染已经痊愈了的,我们体内的新冠抗体都可能会无效,导致二次感染新冠。那么,逃逸大师奥密克戎的新亚型,究竟有多强的逃逸性?我们来看看这篇预印本文章里的结果。

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图7 BA.4 和 BA.5 从 Omicron/BA.1 引发的免疫中的逃逸性 接种疫苗(绿)与未接种疫苗(紫)

通过上图我们了解到,在所有感染过BA.1并康复的人里,BA.4对未接种疫苗的人体内抗体的逃逸性是7.6倍,BA.5是7.5倍;而BA.4对接种了疫苗的人逸性是3.2倍,BA.5是2.6倍。看上面这一数字我们就能明白——BA.4和BA.5可以逃避感染过BA.1毒株的患者的免疫力。
二、感染情况
根据2022年4月28日在斯泰伦博斯大学(西开普省)流行病应对和创新中心(CERI)网站上公布的南非一项研究的系统发育数据,Omicron亚系BA.4和BA.5分别于2021年12月中旬和2022年1月初出现。

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图8 病毒系统发育数据

BA.4和BA.5的最新共同祖先被认为出现在2021年11月中旬。系统地理学分析表明,BA.4从林波波省(位于南非最东北部)传播到该国北部的豪登省,然后再传播到其他省份。BA.5的传播从豪登省开始,一直持续到东北部的沿海省份夸祖鲁-纳塔尔省,并正在扩大到更有限的省份。

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图9 Omicron BA.4和BA.5在南非的传播轨迹

BA.4和BA.5对各个国家和地区的影响并不相同。约翰内斯堡国家传染病研究所的公共卫生专家Waasila Jassat表示,尽管南非感染人数很多,但在BA.4和BA.5流行期间,南非的住院和死亡人数仅小幅上升。这点在最新文章《What Omicron's BA.4 and BA.5variants mean for the pandemic》(来源:Nature)中被指出。

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图10 What Omicron's BA.4 and BA.5variants mean for the pandemic

Jassat和同事在一项即将发表在medRxiv预印本上的研究中指出,与早前的Omicron疫情爆发相比,南非BA.4和BA.5流行导致的住院率变化不大,死亡率甚至更低。从住院与死亡人数来看,两次Omicron爆发的严重程度都比Delta爆发更加温和。但是在南非以外的国家,BA.4和BA.5带来了更加严重的后果。尽管葡萄牙的COVID-19疫苗和加强针的接种率很高,BA.4和BA.5爆发带来的死亡与住院水平与第一波Omicron疫情相似。
Althaus表示,这种差异可能是葡萄牙的人口结构导致的。“老龄人口越多,疾病的后果越严重。”Jassat则认为,国家的群体免疫也是影响因素之一。她表示,尽管只有1/2的成年南非居民接种了疫苗,且只有5%接种了加强针,但由于早期COVID-19爆发导致全国高感染率,居民已经形成了混合群体免疫防护墙,可为包括老年人在内的全国人口带来保护。

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图11 感染奥密克戎变异株的住院者

三、疫苗研究现状
国内外医药公司都在开始投入大量资源研发针对奥密克戎毒株的疫苗。
6月30日,美国食品药品监督管理局(FDA)建议疫苗制造商应针对奥密克戎BA.4和BA.5进行重新研发,并表示新的疫苗上市将无需进行人体试验,以加快上市速度
BioNTech和辉瑞公司称他们将在10月的第一周准备好大量的 BA.4/BA.5疫苗供使用。Moderna则表示,要等到10月底或11月初,其改良疫苗才能准备好。FDA已经指示制造商启动临试验来研究BA.4/5疫苗,但表示他们将评估之前基于BA.1的疫苗的数据,以支持重新设计的疫苗的授权。

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图12奥密克戎变异株的疫苗研发

6月29日,疫苗制造商BioNTech展示了针对奥密克戎BA.4和BA.5亚型变异株单价及二价加强疫苗的动物试验数据,在给接种两剂辉瑞原始版疫苗104天后的小鼠接种一剂加强剂,可显著提升针对所有奥密克戎变异株的中和抗体反应;而且与针对早期奥密克戎BA.1变异株开发的单价疫苗版本相比,针对BA.4和BA.5的单价疫苗中和抗体水平提升多达11.3倍;BA.4和BA.5二价疫苗的中和抗体水平提升多达4.8倍。

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图13 BA.4/5动物实验

BioNTech表示,将在下半年开始对人体进行下一代疫苗的测试,不过,这些数据将仅用于衡量加强剂对可能出现的新的变异株的持续有效性,而不作为疫苗审批的必要数据。
国内艾博生物、中国生物和科兴生物、腾盛华创等公司,也都在推进基于奥密克戎变异株的新冠疫苗的临床试验。
腾盛博药-B及其旗下控股公司腾盛华创宣布,其长效新冠中和抗体安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国商业化上市。据悉,该药物目前率先在深圳市第三人民医院使用。卢洪洲在演讲中表示,安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合静脉输入后约5小时达到最大血药浓度。注射6个月时体内中和抗体滴度(针对德尔塔毒株)显著高于灭活疫苗加强针两周时血浆中和抗体滴度。此外,另一独立实验室假病毒研究数据显示,对目前传播性和逃逸性更强的新冠毒株奥密克戎BA.4和BA.5仍有明显效果。

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图14长效安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法特点及临床收益

为什么要加速上市?
BioNTech首席执行官吴沙忻曾警告称,在各国准备开展秋季加强剂疫苗接种工作之际,可能会出现一种完全逃脱疫苗保护的奥密克戎的亚变种。“时间不等人”,吴沙忻说,即使使用BioNTech和Moderna等采用mRNA技术的快速疫苗,从选择毒株到批量生产疫苗也需要3个月的时间。如果需要新的临床数据,可能需要更长四个月的时间
针对新进入人们视野的Omicron新冠变异株,其症状相较于之前所发现的原始株及变异株,毒性传播途径之广泛传播能力之强,疫苗研制成为燃眉之急。而mRNA在新冠疫苗制备中展现出来的如研发周期短、抗原选择范围广、安全性较高、稳定性较强、免疫原性及有效性更好、可大规模生产的优势,使其成为生物制药及疫苗制备领域中的佼佼者。
mRNA合成工艺,LNP包封工艺,质量分析方法,一旦打通,应对不同序列的mRNA,整个工艺流程基本上不会发生大的变动,可以快速推进到临床阶段。工艺一旦解决,对于特定的靶点,mRNA技术的难点就在于序列优化,如何选择最高效的UTR,如何优化编码序列,还有如何避免现有的序列优化和修饰核苷酸专利限制,这些都需要国内RNA药物新创企业去克服的。
参考文献:
[1] What Omicron’s BA.4 and BA.5 variants mean for the pandemic(来源:Nature).
[2]https://xueqiu.com/9136019898/219970488?share_type=weixin&data_type=link&data_model=sd&fix_uid=4712719075
[3] Continued Emergence and Evolution of Omicron in South Africa:New BA.4 and BA.5 lineages.medRxiv.MEDRXIV-2022-274406v1-deOliveira:(2022).
[4] Khadija Khan, Omicron sub-lineages BA.4/BA.5 escape BA.1 infection elicited neutralizing immunity ,medRxiv 2022.04.29.22274477.
[5] Maxmen A.Are new Omicron subvariants a threat? Here's how scientists are keeping watch[J]. Nature, 2022, 604.
[6] https://www.science.org/content/article/new-versions-omicron-are-masters-immune-evasion


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