2050年，将有1000万人因此而死亡...这类疗法会是破局关键吗？

▎药明康德内容团队编辑

噬菌体疗法是一种利用噬菌体的杀菌能力来对抗有害细菌的前沿治疗策略，这种疗法特别针对那些难以用常规抗生素治疗的顽固性感染，为患者提供了创新的治疗手段。近日，mBio杂志刊发了一篇病例报告，展示了这些微小而强大的微生物在抗击耐药性细菌方面的潜力。在全球范围内抗生素耐药性问题愈发严重的当下，噬菌体疗法再次成为研究和公众关注的焦点。

什么是噬菌体疗法，它有何魔力？



噬菌体疗法已经存在了一个多世纪，但随着抗生素的出现，它在世界上大部分地区都不再流行。然而，抗菌药物耐药性（AMR）正使得许多细菌性病原体对现有抗生素的敏感性不断降低，并最终导致抗菌治疗效果大打折扣。根据统计数据，2019年，直接因AMR细菌感染而死亡的人数超过了120万。世界卫生组织（WHO）预测，若不采取有效措施，到2050年，每年因耐药性感染而死亡的人数可能达到1000万。面对这一挑战，研究人员开始着手寻找有效的替代治疗方案。


作为地球上分布最广泛的生物实体之一，噬菌体在各类生态环境中普遍存在，从土壤到人类肠道，存在着数以千计的噬菌体种类。与抗生素的广泛杀菌性不同，噬菌体通过漫长的进化历程获得了对宿主细菌的高度特异性，这一特性使得它们能够精确识别并攻击特定的细菌菌株。因此，在面对由多重耐药（MDR）细菌引起的感染时，噬菌体疗法作为一种替代治疗手段，展现出了巨大的潜力。


噬菌体分为溶菌性和温和性两大类。溶菌性噬菌体通过感染宿主细胞并引发其破裂来杀死细菌，而温和性噬菌体则将其基因组整合入宿主细胞中，这一过程可能导致耐药性及毒力基因的传播。鉴于此，选择使用溶菌性噬菌体对于避免噬菌体疗法潜在的不良影响至关重要。

图片来源：123RF

在近期发布的这篇病例报告中，研究人员对一名患有复发性粪肠球菌菌血症患者进行了噬菌体治疗。粪肠球菌对许多一线抗生素都有耐药性，常导致顽固性和复发性感染。从2013年至2020年期间，这名患者曾因粪肠球菌菌血症多次入院治疗，并接受了多个疗程的治疗性和预防性抗生素治疗。但她的病情一直无法得到有效控制，并最终对联合抗生素疗法产生了全面耐药性。


在此研究中，单纯使用全身性抗生素未能为这名患者提供持久的缓解。当研究人员将噬菌体鸡尾酒疗法与传统抗生素相结合后，成功抑制了疾病进展，并减少了患者肠道内粪肠球菌的数量，从而降低了住院频率并显著提升了患者的生活质量。


在试验过程中，噬菌体治疗带来的疗效立竿见影，仅在治疗后24小时，患者的感染迹象即消失，显示出治愈迹象。然而，大约一个月后，感染再次出现。研究人员随后引入了另一种针对患者感染菌株的噬菌体，并开始联合使用这两种噬菌体进行治疗。这一策略为患者赢得了更多时间，使其在接下来的四个月内未出现感染复发，并最终成功出院。

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攻克耐药性感染新希望，多家新锐公司布局



遗憾的是，该患者最终因感染复发和随后引发的肺炎于七个月后去世，此时她已无更多治疗选择。这一案例引发了研究团队对噬菌体疗法初期成功后无法持续疗效的深入反思和分析。研究人员综合考虑了多种可能的原因，其中“抗体假说”受到特别关注。该假说认为，这名患者在接受第二种噬菌体治疗几周后，可能产生了针对噬菌体的抗体。这些抗体可能阻碍了噬菌体与目标细菌的接触或促进了噬菌体在人体内的快速清除，从而削减了其疗效。


事实上，噬菌体疗法虽然在治疗难治性感染方面展示了潜力，但在医学领域仍处于边缘地位，通常仅在无其他批准疗法可用时，作为“同情用药”方案被考虑。这其中的部分原因是该疗法的临床益处尚不明确。2022年，研究人员发表了当时最大规模的噬菌体疗法用于治疗抗生素耐药性细菌感染的系列病例研究。在20例涉及囊性纤维化相关感染的病例中，11例患者对噬菌体治疗有积极应答，表现为症状改善或细菌载量减少，但仅有5例最终完全清除感染。另有6例患者在接受治疗后病情有所缓解，剩余患者则未见明显应答或结果不确定。值得注意的是，在研究过程中，无论细菌感染的类型、所用噬菌体的种类或治疗方法如何，均未观察到噬菌体疗法引起的不良反应。这一发现为噬菌体疗法的安全性提供了一定的证据，尽管其疗效仍需进一步验证。

研究人员正致力于将噬菌体疗法转化为有效的临床应用。以匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的Daria Van Tyne博士及其团队为例，他们构建了一个涵盖约200种噬菌体样本库，这些噬菌体针对六至七种不同的细菌，为开发针对严重感染患者的个体化治疗方案奠定了基础。到目前为止，该团队已经对近20名患者进行了噬菌体治疗，结果不一：一些患者在治疗后恢复健康，而其他一些患者的病情经过暂时改善后又有所恶化（比如病例报告中患者），还有一些患者对治疗无应答。然而，令人鼓舞的是，目前尚未有报告显示患者因噬菌体疗法本身受到伤害。


尽管病例研究为理解噬菌体疗法的潜力提供了宝贵见解，但这些研究无法作为噬菌体疗法获得监管批准的依据。为了将噬菌体疗法纳入主流医疗体系，还必须通过临床试验来验证其疗效和安全性。

除了学术研究，医药界也在积极推动噬菌体疗法的研发和应用。以Intralytix公司为例，自1998年成立以来，该公司一直在噬菌体领域不断探索和进步。最初，Intralytix致力于运用噬菌体降低食品中的细菌污染。经过初期挑战，如今公司正在进行三项临床试验，目的是评估噬菌体“鸡尾酒”疗法对抗多种抗生素耐药性细菌的效果。然而，这些试验主要聚焦于安全性评估，并未进行美国FDA批准过程中所需的决定性疗效试验。

▲Intralytix公司发起的临床试验（图片来源：Intralytix公司官网）

此外，Locus Biosciences等公司正致力于开发具有更广泛适用范围的噬菌体治疗产品。Locus Biosciences推出的噬菌体鸡尾酒药物能够针对包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌在内的多种病原体，覆盖了95%以上的临床菌株。这种方法无需对患者分离株进行培养和筛选噬菌体，从而简化了治疗流程。


Armata Pharmaceuticals公司也正计划进行噬菌体疗法的临床试验，预计明年启动一项疗效评估研究，以期获得监管部门的批准。这些进展表明，噬菌体疗法正逐步从实验室研究走向临床应用，展现出在抗击抗生素耐药性问题上的巨大前景。


结语



噬菌体疗法，从起初的实验室手段已发展成为一种具有变革潜力的感染治疗方法，其发展历程充满了挑战和机遇。早期案例研究不仅证实了噬菌体疗法的临床益处，同时也揭示了其局限性，突显了进行更深入研究、扩大临床试验及获得监管机构支持的必要性。


在全球抗生素耐药性问题日益严重的背景下，噬菌体疗法被视为对抗难治性感染的一线希望。然而，在成为主流治疗方法之前，噬菌体疗法面临着诸多挑战。例如，确定适用于特定病菌感染的噬菌体需要从库存中筛选出合适的种类，这一过程通常既耗时又费力。此外，与抗生素不同，噬菌体能够在体内自我复制，这意味着患者实际接受的剂量随时间变化，其对治疗效果和潜在副作用的影响尚不明确，这需要进一步的药代动力学与药效学研究。


目前，科研界和医药行业正共同致力于提高噬菌体治疗产品的性能，目标是开发出更有效且更安全的治疗方案，以加强其作为对抗抗生素耐药性的重要手段的潜力。跨学科合作、研究资源的聚焦以及临床试验的深入，将是实现噬菌体疗法进展的关键。我们期待在不远的将来，能够见证噬菌体疗法在临床上的突破，为人类抗击微生物感染的战斗增添新的利器。


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