设为首页|收藏本站|
开启左侧

[闲聊] 朊病毒复制的具体道理是什么?

[复制链接]
天才王 发表于 2021-11-25 23:11:36 | 显示全部楼层 |阅读模式
 
童贞答。
卤煮问的这个题目最委曲够格的回答也得是一篇小的review了,上学期由于黉舍安插也确切写过一篇,不外相关的材料实在很好搜索,试一下谷歌prion propagation mechanism大概replication mechanism。
朊病毒其本质今朝公以为是一种折叠毛病的卵白质,其三维结构尚没有公认结论,可是其序列貌似已经比力清楚,其中不存在任何遗传物资。证据是在Alper et al., 1967这个尝试中,用破坏核酸的手段处置PrPSc,发现其结构不单没有遭到破坏且沾染性也没有遭到影响。由于这是个很牛逼的工具,这类折叠异常的卵白质具有高度的稳定性,不会被消化,很难被生物体破坏。实在PrP这个缩写就是源自于“protease resistant protein” - 对卵白酶有抵抗力的卵白质。Sc源自于Scrapie,羊瘙痒症,是一种退化性的神经性疾病。顺带一提,朊病毒的一般折叠形状是一般存在于动物当中的。今朝对于这类逆天的折叠形状为何出现还不是很清楚,但有很多假说。
今朝对于其复制机制的支流理论是“seeding-nucleation”,临时就翻译成“成核道理”吧。这个“成核现象”所说的是,一般的朊卵白PrPC由于一些缘由折叠方式发生变化,转化为了具有传染性的PrPSc,PrPSc引诱一般的PrPC改变折叠态成为PrPSc,与其相叠(感激  @王立运 指出) ,PrPSc具有本身聚集成核的特征,在有初始的PrPSc核出现以后以下图这个进程大大提速(被以为是催化效应),进一步出现PrPSc延展而成的长纤维,最初长纤维积累构成可以被染色在显微镜下观察到的Amloid沉淀。

朊病毒复制的具体道理是什么? 第1张图片
图来自Soto, C., Estrada, L. and Castilla, J. (2006)
至于为什么PrPSc会自动聚集,Moreno-Gonzalez & Soto, 2011提出在一般的PrPC多肽链中有亲水(Hydrophilic)的部分被埋在中心,由于折叠空间改变以后这个亲水的部分表暴露来,由于吸引力具有一样亲水部分的PrPSc聚集在一路,这个聚集进程也是全部转化进程中最慢的步调。别的,Pike et al., 1993在离体尝试中成功稳定了很是初始的PrPSc核。这个成核道理相关的证据很是多,如Mallucci et al., 2003这个尝试里对没有PrPC的老鼠赐与PrPSc并没有发生疾病的症状。
在中文网页上看到相当多的材料把朊卵白的复制机制诠释为朊卵白逆转录本身,天生mRNA或DNA,再发生PrPSc,在英文网站上没有很轻易找到这方面的paper,能够是相当老的理论了。虽然如此,维基百科上还是有关于卵白质唯一理论争议的会商。科学总是如此,正面背面的证据总是同时存在。
这个理论还有很多的动力学证据支持如Collin et al., 2004,希望在此举一反三,看到更多这方面的会商。
Reference:
Soto, C., Estrada, L. and Castilla, J. (2006) Amyloids,prions and the inherent infectious nature of misfolded protein aggregates.Trends in Biochemical Sciences 31(3): 150-155
Protein folding and protein folding diseases, in: Elliott,W.H. and Elliott, D.C. (2009) Biochemistry and Molecular Biology 4th edn. NewYork: Oxford University Press, p.397
InesMoreno-Gonzalez, Claudio Soto (2011). Misfolded protein aggregates: mechanisms,structures and potential for disease transmission. Seminars in Cell &Developmental Biology 22 (2011) 482-487
Joseph T. Jerrett and Peter T. Lansbury, Jr. Seeding “One-DimensionalCrystallization” of Amyloid: A Pathogenic Mechanism in Alzheimer’s Disease andScrapie? Cell, Vol. 73, 1055-1059, June 19, 1993
AlekseyLomakin, Doo Soo Chung, George B. Benedek, Daniel A. Kirschner, And David B.Teplow. On the nucleation and growth of amyloid b -protein fibrils: Detection of nuclei and quantitation of rateconstants (Alzheimer disease /fibrillogenesis/ lightscattering). Proc.Natl. Acad. Sci. USA Vol. 93, pp. 1125–1129, February 1996 Biophysics
Sean R Collins, AdamDouglass, Ronald D Vale, Jonathan S Weissman. Mechanism of Prion Propagation:Amyloid Growth Occurs by Monomer Addition. September 21, 2004DOI: 10.1371/journal.pbio.0020321 PLoS BIOLOGY


上一篇:生物高考题汇编:病毒
下一篇:HPV疫苗有需要打吗?HPV病毒传染路子有哪些?
 
源通水泥管厂 发表于 2021-11-25 23:12:32 | 显示全部楼层
 
处女答。
卤煮问的这个问题最勉强够格的回答也得是一篇小的review了,上学期因为学校布置也确实写过一篇,不过相关的资料其实很好搜索,试一下谷歌prion propagation mechanism或者replication mechanism。
朊病毒其本质目前公认为是一种折叠错误的蛋白质,其三维结构尚没有公认结论,但是其序列貌似已经比较清楚,其中不存在任何遗传物质。证据是在Alper et al., 1967这个实验中,用破坏核酸的手段处理PrPSc,发现其结构不但没有遭到破坏且传染性也没有受到影响。因为这是个很牛逼的东西,这种折叠异常的蛋白质具有高度的稳定性,不会被消化,很难被生物体破坏。其实PrP这个缩写就是源自于“protease resistant protein” - 对蛋白酶有抵抗力的蛋白质。Sc源自于Scrapie,羊瘙痒症,是一种退化性的神经性疾病。顺带一提,朊病毒的正常折叠形态是正常存在于动物之中的。目前对于这种逆天的折叠形态为何出现还不是很清楚,但有很多假说。
目前对于其复制机制的主流理论是“seeding-nucleation”,暂且就翻译成“成核原理”吧。这个“成核现象”所说的是,正常的朊蛋白PrPC由于一些原因折叠方式产生变化,转化为了具有感染性的PrPSc,PrPSc诱导正常的PrPC改变折叠态成为PrPSc,与其相叠(感谢  @王立运 指出) ,PrPSc具有自身聚集成核的特性,在有初始的PrPSc核出现之后如下图这个过程大大提速(被认为是催化效应),进一步出现PrPSc延展而成的长纤维,最后长纤维累积形成能够被染色在显微镜下观察到的Amloid沉淀。

 第3张图片
图来自Soto, C., Estrada, L. and Castilla, J. (2006)
至于为什么PrPSc会自动聚集,Moreno-Gonzalez & Soto, 2011提出在正常的PrPC多肽链中有亲水(Hydrophilic)的部分被埋在中央,由于折叠空间改变之后这个亲水的部分暴露出来,由于吸引力具有同样亲水部分的PrPSc聚集在一起,这个聚集过程也是整个转化过程中最慢的步骤。另外,Pike et al., 1993在离体实验中成功稳定了非常初始的PrPSc核。这个成核原理相关的证据非常多,如Mallucci et al., 2003这个实验里对没有PrPC的老鼠给予PrPSc并没有产生疾病的症状。
在中文网页上看到相当多的资料把朊蛋白的复制机制解释为朊蛋白逆转录自身,生成mRNA或DNA,再产生PrPSc,在英文网站上没有很容易找到这方面的paper,可能是相当老的理论了。尽管如此,维基百科上还是有关于蛋白质唯一理论争议的讨论。科学总是如此,正面反面的证据总是同时存在。
这个理论还有很多的动力学证据支持如Collin et al., 2004,希望在此抛砖引玉,看到更多这方面的讨论。
Reference:
Soto, C., Estrada, L. and Castilla, J. (2006) Amyloids,prions and the inherent infectious nature of misfolded protein aggregates.Trends in Biochemical Sciences 31(3): 150-155
Protein folding and protein folding diseases, in: Elliott,W.H. and Elliott, D.C. (2009) Biochemistry and Molecular Biology 4th edn. NewYork: Oxford University Press, p.397
InesMoreno-Gonzalez, Claudio Soto (2011). Misfolded protein aggregates: mechanisms,structures and potential for disease transmission. Seminars in Cell &Developmental Biology 22 (2011) 482-487
Joseph T. Jerrett and Peter T. Lansbury, Jr. Seeding “One-DimensionalCrystallization” of Amyloid: A Pathogenic Mechanism in Alzheimer’s Disease andScrapie? Cell, Vol. 73, 1055-1059, June 19, 1993
AlekseyLomakin, Doo Soo Chung, George B. Benedek, Daniel A. Kirschner, And David B.Teplow. On the nucleation and growth of amyloid b -protein fibrils: Detection of nuclei and quantitation of rateconstants (Alzheimer disease /fibrillogenesis/ lightscattering). Proc.Natl. Acad. Sci. USA Vol. 93, pp. 1125–1129, February 1996 Biophysics
Sean R Collins, AdamDouglass, Ronald D Vale, Jonathan S Weissman. Mechanism of Prion Propagation:Amyloid Growth Occurs by Monomer Addition. September 21, 2004DOI: 10.1371/journal.pbio.0020321 PLoS BIOLOGY
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
YY微支付王 发表于 2021-11-25 23:12:51 | 显示全部楼层
 
关于宏观的表述 @皆存疑 已经回答的很清楚了,我想补充在蛋白质结构层次上的一些关键点:
目前对于其复制机制的主流理论是“seeding-nucleation”,暂且就翻译成“成核原理”吧。这个“成核现象”所说的是,正常的朊蛋白PrPC由于一些原因折叠方式产生变化,转化为了具有感染性的PrPSc,PrPSc诱导正常的PrPC改变折叠态成为PrPSc,与其相叠。@皆存疑
可以看到,朊病毒(Prion型蛋白质)是不能自己产生自己(从头复制),它们“复制”的方式是利用宿主表达的“同类”,诱导同类“犯错误”而导致的,那么这种诱导折叠的机制是什么呢?
在这里不谈这项研究的历史,不谈朊病毒具体的类型,只说说朊病毒究竟是如何“复制”的,又为什么会形成这种类型的蛋白质,它是凭空产生的么?
在讲述之前,我想先抛出一个观点:朊病毒不是生物,如果想知道为什么,请仔细往下看。
首先我们要明确几点:

  • 每一种朊病毒都有其对应的正常折叠形态;
  • PrPsc将PrPc变成PrPsc,是一个在细胞外的过程,它改变的细胞膜表面蛋白质的形状,朊病毒并不具备侵染细胞的能力(当然,细胞内也可能会出现这种Prion蛋白,但是传染性嘛……如果不是细胞主动分泌出去,那是不会有的);
  • 朊病毒并不具备以自身氨基酸序列为模板,合成新的蛋白质的能力,它输出自己的形状信息,将PrPc变成PrPsc;
  • Prion型蛋白质并不是只有朊病毒,在正常的生理状态下的细胞内和细胞外都有这种类型的蛋白质,分别为一些蛋白质型激素和细胞外基质。
蛋白质折叠的机制:

学过生化的同学大概都知道,蛋白质有三种二级结构,分别是:
1-由每隔3个肽键形成氢键的右旋螺旋结构,称之为α-螺旋(Helix),蛋白质的侧链R基伸出螺旋之外,R基的极性决定了这段肽链的亲疏水性——常见的很多通道蛋白、细胞表面受体,都是利用这种结构形成的疏水螺旋穿过细胞膜的;

 第5张图片

相信不用我说你们也知道哪些是螺旋,螺旋之间连接的叫做Loop

还没完,你一定好奇什么叫蛋白质侧链R基伸出来,那么就让咱们演示一下——我们来把那段紫色的拿出来(下面这段演示比较长,对蛋白质结构已经有一定了解的同学可以跳过):

 第6张图片
最后的那个氨基酸是228位的精氨酸Arg,精氨酸上面还有几个氮原子。
让我们把所有的侧链R基都展示出来:

 第7张图片
不知道大家记不记得高中时候学过的电负性排序,N原子也是电负性的因此氨基也可以和水分子之间形成氢键,这条肽链上可以很明显的看到有很多氧原子、氮原子和一些硫原子的R基,因此它是亲水的——让我们来展示一下这条肽链的泡利模型。

 第8张图片
可能还是有同学看不出来这到底是亲水还是疏水,没关系,我们可以用软件很方便的显示出来它的亲疏水性:

 第9张图片
除了个别区域疏水以外,其他部分都是亲水的。
注意,这里我们选取的,正是人的prion蛋白的一个Helix,不过是正常状态下的,也就是说正常的这个蛋白是上面那种很多helix的形态。
2-β折叠,也称strand,是蛋白质中相对平行的片层结构,如下图所示:

 第10张图片

这也是个人Prion蛋白,不过是病理性的,也就是朊病毒

展示它的表面亲疏水性:

 第11张图片

两端亲水,中间疏水

3-Loop结构,也称无规卷曲,是蛋白质结构中灵活性较高的部分,通常是连接Helix和Strand的连桥,同时也是大部分蛋白质活性调节的主要参与者。
不正常的β折叠是形成Prion蛋白的原因:

回顾上一部分,我在图注中标注了一个很关键的信息,病理性的prion蛋白,也就是朊病毒的上下表面是疏水的,而前后是亲水的,这就导致了一个问题——在周围都是水环境的生物体内,你说两个疏水的表面结合在了一起,他们还会分开嘛?
注意是因为疏水中心而结合的,并不是因为亲水中心。
那必然是相濡以沫长相厮守白头偕老……
于是就这样了:

 第12张图片

亲密地拥抱在一起

 第13张图片

我们是真爱!哦不,3角恋!(第二天朊病毒因聚众淫乱被捕)

所以这就解释了为什么会出现下图的这种现象:

 第14张图片

Soto, C., Estrada, L. and Castilla, J. (2006)

所以,这些Prion蛋白就这么像淀粉一样的连在了一起,在细胞表面形成了一些剪不断理还乱的结构(名副其实的令人智熄的结构),导致了老年痴呆症、帕金森症、抗体轻链重链淀粉样变形病、疯牛病、羊瘙痒症等许多的神经系统疾病。
好了,病理态蛋白质为什么能形成淀粉样蛋白已经清楚了,那么——为什么病理态的朊病毒能感染非病理态的蛋白呢?
继续刨根问底,我们会发现基本上只有那些可能形成很多strand但实际上在正常状态下并没有的的蛋白质才能出现对应的朊病毒(我话都说到这份上了,你还觉得他是生物么,他能遗传和突变嘛),那么我们就不妨揣测一下,是Prion的疏水域结合到了正常蛋白的helix上的疏水域并将其变成了Strand。(不理解的话回头看上面那两张surface的图,你会找到一个居然能匹配的亲水-疏水-亲水区域
当然,以上只是我的猜想,并没有任何一篇文章声称观察到了朊病毒侵染正常蛋白质的过程——实际上人类并没有能力直接观察分子甚至原子层面的动态过程。
不仅在动物体内有,在植物、酵母、肉毒杆菌中也存在着Prion蛋白,具体的都有哪些蛋白会发生这种现象还请移步朱钦士老师的科学网博客,在这里我就不多说了。
生理性Prion蛋白:

除了形成病理状态的Prion蛋白以外,在人体的正常生理状态下,也有着很多这样的蛋白:

 第15张图片

微管微丝:原来我们哥俩是多聚蛋白中的少数派,再也不皮了,各位大佬

现在,你还觉得朊病毒、Prion型蛋白质是一种生物嘛?
Reference:
ZabelMD,ReidC,A brief history of prions. Pathogens and Disease, 2015, 73(9): ftv087.
Eichner T, Radford SE. A diversity of assembly mechanisms of a generic amyloid fold. Molecular Cell, 2011, 43(1):8-18.
Kyle RA, Amyloidopsis: a convoluted story. British Journal of Haematology, 2001, 114,529-538.
Fowler DM, Koulov AV, Alory-Jost C, Functional Amyloid Formation within Mammalian Tissue. PLoS Biology.2006, 4(1): e6.
Bratkovic IH, Prions, prionoid complexes and amyloids:the bad, the good and something in between. Swiss Medical Weekly, 2017, 147:w14424.
GremerL, SchölzelD, SchenkC,et al, Fibril structure of amyloid-β (1–42) by cryo–electron microscopy. Science, 2017, 358(6359):116-119.

补充一下,实际上朊病毒疯狂起来没有那么有秩序,往往是这样的:

 第16张图片

 第17张图片
这样的回答我还有一百多个,你真的不来看看嘛~
本文灵感来自于朱钦士老师的科学网博客,原文链接:传染性蛋白的负面和正面(一) 打破分子生物学中心法则... 在此感谢朱钦士老师对中文科普工作的贡献~
不过朱钦士老师的文章实在是有点太长了,足足看了一晚上(汗.jpg)
欢迎关注我们的专栏,获取更多干货内容!孢子学院的生物学
喵大侠:【孢子学院】专栏目录索引与投稿须知
喵大侠:关于文献调研:检索、分析、阅读与总结
月生南浦:植物代谢工程助力萜类药物合成:胁迫因子、基因工程与全局调控
喵大侠:知识树:分子生物学基础知识要点——从基因组到生命体
喵大侠:「知乎知识库」— 朊病毒
喵大侠:【推荐】Microsoft Flow:多种任务管理、云盘以及办公软件之间的桥梁
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
异渡宇 发表于 2021-11-25 23:13:39 | 显示全部楼层
 
目前很多初学者对于朊病毒只看到了表面,而网上错误的表述又很多,所以才会觉得其不可思议,居然没有核酸怎么传递遗传信息,怎么繁殖。然而事实上,朊病毒的产生是有进化的分子基础的,对于稍微了解生物学知识的人,我可以通过一个词点破:分子伴侣。
分子伴侣(molecular chaperones)虽然最初是根据与组蛋白结合并能介导核小体有序组装的核质素提出的,然而现在泛指能够识别并结合到不完整折叠或装配的蛋白质,帮助这些多肽正确折叠、转运或防止他们聚集,其本身不参与最终产物的形成的一类蛋白质。也就是说,在现有的正常生命系统中,本来就存在这样一些蛋白质,他们能够帮助其他多肽进行折叠,这也是分子伴侣得名的由来。
那么为什么正常的生命系统中会需要分子伴侣这种东西呢?我对原核生物比较了解,可以列举两种分子伴侣机制出现的原因:
第一是快速进化时的需要,快速进化的微生物,例如环境变化特别迅速或者选择压力特别小时。环境变化迅速,一些突变速度快的微生物更容易进化出适应新环境的性状,从而保留下来,然而进化速度快也会带来很多本来合适的性状变得不合适这样的副作用,例如蛋白突变太多难以正常折叠,这时候就需要分子伴侣的帮助;选择压力小时,典型的例如内共生过程,也会导致进化快的微生物容易保留下来,同样需要很多分子伴侣的帮助,现在很多研究也都证实了这一点(McCutcheon & Moran 2012,Nature Reviews Microbiology,Extreme genome reduction in symbiotic bacteria)。
第二是分泌蛋白的需要,我们知道细胞一般都需要分泌蛋白质到细胞外,例如各种胞外分解酶、膜外绑定的蛋白等,细胞分泌系统中蛋白的跨膜转移途径主要有两种:Sec途径和Tat途径,Sec途径转移蛋白速度快,细胞内大多数分泌蛋白通过Sec途径转移,然而其有一个缺陷就是在转移前的蛋白前体不能折叠;Tat途径如下所示可以转移折叠好的蛋白质,但是其转移速度很慢。那未折叠好的蛋白前体转移到细胞外怎么确保正确折叠?那也可能需要分子伴侣的帮助。

 第31张图片
综上所述,在正常的生命系统中就存在这样一类帮助其他蛋白正确折叠的蛋白质,或者说有蛋白质帮助蛋白质折叠这种行为出现,而且有进化出这种机制的前提条件,这都是不难想象的。那么接下来可以想象的是,如果一个蛋白质发生折叠错误,而且错误折叠后受其诱导折叠的蛋白质正好跟这个错误的蛋白质一样,那就像多米诺骨牌一样一发不可收拾,由于蛋白前体是细胞合成的,所以折叠的原材料不缺乏,这也使得朊病毒看起来似乎可以“增殖”。如果其折叠目标是细胞膜外蛋白,那么其感染甚至可以不通过进入细胞内,朊病毒只需在细胞外等待细胞内合成的前体转运出来即可!
我个人感觉,朊病毒的存在似乎应该是很广泛的,甚至在原核生物中也是广泛存在的,只不过目前只有涉及人类疾病的几种被发现。而朊病毒虽然名字中带病毒,但和病毒本质上不是一个东西,也许之后随着研究深入,名字就会改变,就跟蓝藻(Blue algae)变成蓝细菌(Cyanobacteria)一样。
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

排行榜
活跃网友
返回顶部快速回复上一主题下一主题返回列表找客服手机访问
Copyright © 2016-2021 CTLIVES.COM All Rights Reserved.  西兔生活网  小黑屋|GMT+8, 2021-12-8 04:47