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[闲聊] 如何看待国内的研究，新冠病毒可通过淋巴细胞整合素，直接 ...

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原法 发表于 2023-3-27 03:55:08 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
2023年2月27日，国科大杭州高等研究院/中科院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈剑峰课题组和复旦大学姜世勃/陆路课题组合作在国际学术期刊 Signal Transduction and Targetea Therapy在线发表了最新研究成果
“  Lymphocyte integrins mediate entry
and dysregulation of T cells by SARS-
CoV-2” 。该工作发现淋巴细胞整合素α4β1、α4β7、a5β1和αLβ2作为一类SARS-CoV-2新型受体，与S-RBD结合介导SARS-CoV-2直接识别并进入T细胞，并调控T细胞免疫应答的新机制，导致T细胞功能异常。


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沙发
叶氏搞手 发表于 2023-3-27 03:56:05 | 只看该作者
 
除了广为人知的ACE2入侵方式，新冠病毒利用整合素不止损害T细胞，几乎把免疫细胞一锅端了，还可以偷家。主攻辅助T细胞(CD4+)的艾滋才是真的弟弟。
总之，我在其他问答里提到「新冠病毒会全方位消耗我们的免疫系统」是有根据的。
此轮甲流为什么这么严重？互联网上总有人妄图淡化新冠为「大号流感」，我们总会反驳新冠是「空气传播的小号艾滋」。
但实际上，新冠在某些方面比艾滋还厉害。我们知道社会上谈「艾」色变，因为可以攻击免疫系统中的辅助T细胞(CD4+)，所以艾滋又称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
新冠不只像艾滋攻击辅助T细胞。新冠除了通过广为人知的ACE2感染人体，还可以通过淋巴细胞广泛表达的整合素进入淋巴细胞，不但可以双杀辅助T细胞和杀伤T细胞，也不会放过初始T细胞和B细胞，甚至还会攻击树突细胞、单核和巨噬细胞、NK细胞。并且ACE2之外利用整合素侵入宿主细胞的机制早有研究。
2020年11月，《免疫生物学》发表的论文「新冠附着宿主细胞可能以钙依赖性通过RGD-整合素相互作用介导，建议使用肺EDTA螯合疗法」表明
精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸蛋白质序列(RGD基序)的细胞粘附特性广为人知。纤连蛋白和层粘连蛋白等细胞外基质蛋白具有RGD基序，经常包被到培养皿、T形瓶的表面，促进人体细胞粘附到其的表面。
新冠受体​​结合域(RBD)包含RGD基序，在所有已知冠状病毒都不存在。新冠通过RGD利用肺和所有重要器官中高表达的整合素入侵宿主细胞，这解释了为什么ACE2在肺部可以忽略不计，但重症患者仍会会出现严重肺部感染的原因。[1]
接下来我们看看新冠利用这种不太为人知的机制可以怎样耗损我们的免疫系统，一句话总结
「新冠杀疯了」
双杀T细胞


第1张图片

第2张图片
2020年5月，中国研究者在《免疫学前沿》发表的论文「新冠患者T细胞减少和功能耗竭」
分析对比新冠患者和健康对照者的T细胞数量。发现新冠患者辅助T细胞(CD4+)和杀伤T细胞(CD8+)数量显著减少，尤其是需要ICU护理的重症患者，甚至部分病例的T细胞处于耗竭状态。[2]
2022年，中国研究者在《信号转导和靶向治疗》发表的论文「新冠对T细胞的ACE2非依赖性感染」
新冠会耗尽T细胞，要么杀死它们，要么让它们失控。「与健康者相比，新冠患者T淋巴细胞凋亡增加了十倍以上」。
而且，新冠就像搭乘地铁一样被T细胞携带到其他部位。[3]
T细胞本来是对抗新冠入侵的主力，这下成了带路党。
对比艾滋

这么看，新冠至少能和艾滋平起平坐，事实上著名的《默沙东诊疗手册》也是这么做的，将新冠和艾滋并列为淋巴细胞减少症的病因。[4]

第3张图片
既然我们都在谈论新冠和艾滋的对比，有没有不怕事大的真的对比一下两者呢？当然有！
2020年12月，《免疫学前沿》发表的论文「共享CD4+T细胞丢失：当新冠和HIV在免疫系统上碰撞时」中，作者比较了新冠和艾滋对辅助T细胞(CD4+)的影响：

第4张图片
黑线是新冠重症患者，蓝线是新冠轻症患者，红线是艾滋患者
轻症大约十周后B细胞恢复原值，艾滋患者持续缓慢下降。不幸的是重症患者，他们的B细胞不知道有没有恢复的希望。[5]
再来一个全面的研究：《分子生物学》刊登的一篇预印本论文「艾滋病和新冠感染是两种由T细胞减少症区分的疾病」对比艾滋病患者和新冠患者的淋巴细胞计数。
发现两种疾病B细胞和辅助T细胞(CD4+)减少相当(艾滋主攻辅助T细胞啊!)，而艾滋患者杀伤T细胞(CD8+)略微增加，新冠患者则严重减少。NK细胞也是新冠患者减少更为严重。[6]
考虑到新冠通过空气传播而艾滋新冠通过体液传播的话，艾滋在新冠面前就是个弟弟。
而且，事情还没完，新冠不仅仅消耗T细胞。
攻击初始T细胞和B细胞


第5张图片

第6张图片
2022年12月，《免疫学前沿》发表的论文「单细胞多组学揭示了 新冠阳性和康复个体中抗原呈递、免疫应答和 T 细胞活化的动态」
在新冠康复人群中，幼稚T细胞子集不复存在，而B细胞的成熟过程在阳性和康复群体中受到阻碍。[7]
2021年2月，《传染病国际杂志》发表的论文「新冠死者骨髓和脾脏中B细胞耗竭和脓毒症获得性免疫缺陷的迹象」
论文检查了11名新冠死者，发现骨髓和脾脏中的B细胞耗竭，伴随着淋巴细胞减少症和败血症引起的免疫缺陷，这至少证明了新冠重症足以引起B细胞衰竭。[8]
累了，毁灭吧

22年，《自然子刊免疫》发表的论文「轻症和中症的初次新冠感染者免疫功能障碍持续8个月」
对比患者组和健康组，患者体内缺乏初始T细胞和B细胞，许多炎症标志物在感染8个月后都处于异常状态，在「长新冠Long Covid」患者第三个月和八个月时，血液样本中找不到早期T细胞、早期B细胞、辅助T细胞、攻击T细胞等淋巴细胞。[9]

第7张图片
难怪这篇论文广为流传。这TM..T细胞被一锅端了？
那个，确实。
攻击免疫器官

一篇预印本论文「新冠及非奥密克戎变种诱发胸腺萎缩和T细胞发育受损」表示
实验中人源化小鼠感染了新冠之后，出现了严重的胸腺萎缩，活细胞数量减少了7-8倍。同时在感染小鼠的胸腺组织中检出了新冠的核衣壳蛋白，这足以证明新冠侵入了胸腺器官，并导致了胸腺萎缩和T细胞减少等一系列事件。[10]
胸腺是T细胞成长的地方。T细胞已经不是家被偷了的问题，是泉水被偷了啊！
别着急，还不止这些。
攻击树突细胞


第8张图片
21年，《PLoS病原体》发表的论文「新冠导致树突状细胞功能受损和再生延迟」
树突细胞是先天免疫系统的重要组成部分，也是连接先天免疫系统和后天免疫系统的桥梁。它负责将病原体分解成碎片并呈递给T辅助细胞进行识别。现在，科学家通过对65名新冠患者的研究发现，树突细胞长期耗竭和功能损伤。[11]
2022年2月，《免疫学前沿》中国作者的论文「树突状细胞的耗竭和功能障碍：了解新冠感染」
新冠感染期间，树突细胞数量减少且功能受损。这种数量和功能异常，即使在感染7个月之后仍然存在[12]
再来。
感染单核和巨噬细胞


第9张图片
2022年10月，《PLoS病原体》发表的论文「CD169介导的巨噬细胞限制性新冠感染诱导促炎反应」
尽管巨噬细胞不是新冠感染的主要靶细胞，但死亡病例中检测到单核细胞和巨噬细胞中含有活化的新冠RNA和抗原，研究证明了一种骨髓细胞特异性I型凝集素CD169促进了ACE2非依赖性新冠融合和进入巨噬细胞。[13]
2022年4月，《自然》发表的论文「FcγR介导的单核细胞新冠感染激活炎症」
新冠患者血液的单核细胞中约有6%感染了新冠。这种感染是以Fcγ受体介导的。新冠进入单核细胞后复制，但感染中止，并且在受感染单核细胞培养物的上清液中未检测到传染性新冠[14]
终于有个相对不那么糟糕的消息了，尽管新冠感染了单核细胞和巨噬细胞，但新冠没有在其中复制和释放。不过也不差这点了。
这一圈下来，工作细胞快全灭了。还剩下的不代表冠爷对付不了，只是我还没去搜。这还只是攻击免疫细胞，新冠给免疫系统造成的麻烦远远不止这些。
本文还未完结，以后会不定期更新。

第10张图片
以上内容几乎都是总结下面两篇文章的内容，有些图还是我不要脸直接拿来用的:)。
申一：You May Be Early, but You're Not Wrong: A Covid Reading List你可能来得早，但你没有错：一张Covid 阅读清单正分子：新冠致病病理分析（1）病毒对我们的免疫系统做了什么？更详细的内容大家可以进一步了解。
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板凳
青春多壮美 发表于 2023-3-27 03:56:36 | 只看该作者
 
新冠艾滋铁板钉钉了。
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地板
穿击冲击波 发表于 2023-3-27 03:57:03 | 只看该作者
 
老研究了。
说直白点就是，这玩意跟小艾同学越来越像了：都是先搞定你的免疫，再利用你的免疫搞定你。
最终，你KO了你自己。
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5#
toos520 发表于 2023-3-27 03:57:53 | 只看该作者
 
这不是一个新的发现，去年就有整合素的研究成果。
尽管 ACE2 是新冠病毒最初入侵的原因，但存在促进新冠感染进一步进展的其他机制。
使用表达 hACE2 的小鼠模型的研究，和人类新冠患者样本，皆揭示新冠病毒不仅侵入 ACE2 细胞，还侵入非 ACE2 细胞，表明 存在未知的 ACE2 非依赖性进入机制。
整合素是 (α/β) 异二聚体跨膜蛋白，包含大的细胞外结构域、跨膜结构域和小的细胞质尾部。
整合素，先前被证明可以识别含有 RGD 的病毒，例如 HIV、腺病毒和口蹄疫病毒，并通过整合素介导的内吞作用介导它们进入细胞。
之前在另一组研究中，使用 pull-down 和表面等离子共振 (SPR)，表明纯化的新冠刺突蛋白，能有效结合广泛分布的整合素 α5β1 胞外域，其亲和力与 SARS-CoV-2 和 ACE2 之间的亲和力相当。
进一步证明，这种结合导致，新冠病毒以一种严重依赖于整合素激活的方式，内化到非 ACE2 细胞中。
新冠病毒颗粒可能会（通过激活的整合素）进入各种人体细胞和组织，尤其是那些缺乏 ACE2 的细胞和组织，从而导致 COVID-19 的进一步感染和进展。
也就是说，不仅可以进入 T 细胞，其他缺乏ACE2受体的组织，也可以以整和素的方式进入。

第21张图片

SARS-CoV-2 刺突蛋白与整合素胞外域的相互作用。

一个关键问题是，整合素何时，以及如何被激活，以介导相关的非 ACE2 细胞 感染？

虽然它可以结合表达，但整合素是高度受控的受体，通常处于失活构象，配体结合亲和力非常低。
对于暴露于外部环境（例如上呼吸系统）的上皮细胞整合素，整合素失活的控制可能更加严格。
即使存在少量活性整合素，它们也可能与天然配体紧密结合，无法与病毒结合。
为了激活整合素，由细胞因子触发的一系列细胞信号， 或其他刺激可能会影响整合素细胞质尾部，导致受体由内而外的构象变化 ，从而发生与病毒的结合。
这种特征使整合素成为病毒的次等进入受体。

所以，推测进展的步骤是：

  • SARS-CoV-2 首先识别上呼吸道系统中的 ACE2 以触发初始病毒感染。
  • ACE2 引发的 SARS-CoV-2 感染诱导炎症和细胞因子的产生，释放到呼吸系统，随后释放到身体的其他部位，进而触发信号激活许多细胞上的 RGD 结合整合素，尤其是那些非 ACE2细胞。
  • 从而引起病毒在各组织器官中的更多侵入和大量复制，最终导致严重感染、多器官功能衰竭等临床状态恶化。
所以，
坏消息是：可以通过这种方式直接入侵 T 细胞。
好消息是：需要细胞因子触发，或其他刺激影响整合素发生变化，也就是说，轻微症状可能造成不了严重的 T 细胞感染。
总结：初始 ACE2 细胞感染→细胞因子释放→整合素激活→ 非 ACE2 细胞感染 → 更多细胞因子释放 → 更多整合素激活 → 更多非 ACE2 细胞感染 → 细胞因子风暴 → 严重症状/死亡率。
这种情况可能会让人联想到 HIV，你不是贩卖恐慌，研究人员在论文里也有提到这点。

第22张图片
这种情况让人想起 HIV 感染，它首先引诱免疫反应，然后攻击免疫细胞。
很遗憾，这套路是和 HIV 一样的。
我们能做的只能是避免感染，以及如果感染，也尽量的轻一点。
这意味着防护措施仍旧至关重要，减少病毒颗粒载量。
防护措施，能挽救你的小命。


参考：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01348-0
https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101710
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6#
能走100年吗 发表于 2023-3-27 03:58:19 | 只看该作者
 
这篇研究揭示了：新冠远比我们想象的可怕。
也在一定程度上，解释了一些在新冠病人身上看到的现象，如T细胞的减少，甚至耗竭。
还有在上皮细胞和多种免疫细胞中，都检测到新冠病毒 RNA，包括 T 细胞、B 细胞、浆细胞、自然杀伤 （NK） 细胞、中性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞和巨噬细胞等。
因为，已知新冠进入人体的受体，血管紧张素转换酶2（ACE2）并不在这些地方表达。
如文献中的附图。

第25张图片
这是一张，已报道的SARS-CoV-2受体，在多种细胞类型中的表达水平。
由图可以看出，T细胞上几乎不表达这些受体。
那就说明，新冠进入这些细胞，必有其他通道。
比如，整合素。
整合素是一类α/β异二聚体细胞表面粘附受体。
α4整合素和β2整合素在淋巴细胞表面特异性表达。
整合素通过识别两种类型的保守三肽序列，Arg-Gly-Asp（RGD基序）和Leu/Ile-Asp/Glu-Val/Ser/Thr（LDV基序）与其配体结合。
而新冠S蛋白的受体结合域（S-RBD）具有三个潜在的整合素结合基序：RGD（Arg403-Gly404-ASP405），LDS（Leu441-ASP442-Ser443）和LDI（Leu585-ASP586-Ile587）。
这就意味着，新冠病毒很有可能通过这些结合来进入淋巴细胞。
为了证明是否如此，研究们分离了人原代T细胞的膜部分，S-RBD部分加了C端人Fc-tag，来进行Western blot实验。
并用IgG进行对比。

第26张图片
文中附图表明，S-RBD与整合素α4、α5、β1、β7和β2亚基之间存在相互作用。
研究者们还进行了，金属离子和促炎趋化因子对于新冠病毒进入的增强实验。
证明，锰离子和IP-10都显著增强了S-RBD与T细胞的结合。

第27张图片
这就意味着，得了新冠，人体释放出促炎趋化因子的同时，也会增强病毒的进入。
配体与整合素的结合可以触发细胞内信号通路的激活。
而在S-RBD蛋白的刺激下，在T细胞中也观察到Src和Akt更强的磷酸化。
这表明Src和Akt信号通路参与了S-RBD诱导的T细胞反应。
这些下游信号通路与促炎细胞因子的产生和细胞存活有关。
说明，新冠病毒很有可能可以促发自己的进入与T细胞的死亡。
当然，还可能不止T细胞。
由第一张图已知，B细胞、浆细胞、NK细胞和中性粒细胞几乎不表达已知的SARS-CoV-2受体。
但这些免疫细胞表达整合素，包括但不限于α4β1、α4β7、αLβ2和α5β1。
这表明整合素可能作为新冠病毒感染这些免疫细胞的主要受体。
例如，α4β1和α4β7整合素在B细胞和浆细胞中高表达。
这可能为某些 COVID-19 患者的低循环抗体滴度提供一些线索。
该研究的总体图形总结，如下图。

第28张图片
看完之后，只想表达一个瑟瑟发抖。
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