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[问答] 创造难以复制的抗癌奇迹之后，治疗这种血液癌症还需攻克 ...

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如若相忘 发表于 2021-11-17 17:29:00 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
相信很多人对前两年上映的电影《我不是药神》仍记忆犹新。这部国产喜剧大片用笑中带泪的“求医问药”情节赢得许多观众的叫好，也让我们瞥见了一位位白血病患者对抗病魔过程中的艰辛与无奈。

白血病的类型有多种，片中主人公所患的慢性骨髓性白血病（CML），是其中影响人数众多的一个类型，占中国慢性白血病的70%，在西方国家，它在慢性白血病中的比例相对低些，但也达到了30%左右。

创造难以复制的抗癌奇迹之后，治疗这种血液癌症还需攻克 ... 第1张图片

图片来源：美国CDC

白血病在19世纪早期首次被确认为一种独特的疾病，早期的相关描述高度符合CML的一些特性。CML一般分为3个阶段，慢性期、加速期和急变期，病程可持续几年，但到了急变期常常在半年内死亡。

在很长的一段时间里，CML一直被视作绝症。直到片中代表生命希望的“神药”格列宁，也就是现实中叫做格列卫（通用名伊马替尼，英文商品名Gleevec，通用名imatinib）的诞生，才使得这一疾病的治疗有了重大的突破。

自从2001年获批问世以来，格列卫在慢性白血病的治疗上取得的傲人成绩，堪称难以复制的抗癌奇迹。那么，近20年过去后，CML的治疗领域还有什么进展呢？面对这曾经的不治之症，我们是否“一劳永逸”了呢？今天，就让药明康德内容团队带您一道回顾CML疾病治疗史。
发现费城染色体


1956年，一名叫做彼得·诺维尔（Peter Nowell）的年轻人从海军退役，回到了故乡费城。在那里，他加入了宾夕法尼亚大学病理系，主攻白血病和淋巴瘤的研究。

为了探明染色体与血液癌症之间的关系，他决定采用一种新颖的染色技术标记染色体，好更清楚地看清它们的结构——细胞先在玻璃片上生长到一定阶段，再被泡在水中涨裂。随后，渗入细胞的姬姆萨染液（Giemsa StAIning）能使染色体从细胞中显现出来。他的全新尝试带来了收获。没过多久，他与研究生一起发现了一个有趣的现象：在CML患者的癌细胞中，第22号染色体明显要更短。

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▲一些白血病患者的第22号染色体要明显更短（图片来源：《自然》）

研究人员们敏锐地意识到，这个染色体异常，或许就是此类慢性白血病的潜在病因。后续研究中，研究人员们进一步观察了7名白血病患者的染色体，每一名都带有短小的22号染色体。在接下来的几年中，诺维尔和他的同事们接连发表多篇论文，向全世界宣告他们的发现。

这意味着两点。首先，这个遗传变异对这一类型的癌症发作至关重要；其次，这些肿瘤确实是从发生变异的单个细胞生长而来。整个癌症研究领域为之震动！为了表彰宾夕法尼亚大学做出的这一重要发现，患者体内异常的22号染色体也被命名为“费城染色体”。费城染色体的发现是对CML生物学基础的第一个重要贡献。

追寻致癌的原因


费城染色体的发现是重要突破，但不是终点。光靠染色体异常这一现象，我们依然不知道背后的致病机理。

1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授的团队在上述发现基础上又发现，费城染色体之所以短，是因为发生了染色体的易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换，让22号染色体短上那么一截。她敏锐地指出，这个特殊的易位背后，一定存在着某种特殊的致癌机理。

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▲费城染色体的形成机制（图片来源：By Aryn89 [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons）

为了明确这个致癌机理，人们又花了10年的时间。1983年，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的学者们发现，由于两条染色体之间发生的交错易位，9号染色体上的Abl基因，恰好与22号染色体上的BCR基因连到了一块，产生了一条BCR-Abl融合基因。这条融合基因编码了一种奇特的酪氨酸激酶。对常规酪氨酸激酶而言，它们的活性受到了严格的控制，不会突然失控；但BCR-Abl蛋白则不同。它不受其他分子的控制，一直处于活跃状态。这就好像是细胞锁死了油门，导致不受控的细胞分裂，引起癌症。1990年，BCR-Abl在小鼠模型中被证明可诱导CML，从而证明其在疾病病因中的中心作用，此时，距费城染色体被发现已经过去了30年。

漫漫研发路及“神药”诞生


虽然人类直到上个世纪九十年代才基本摸清CML的发病机制，但对其治疗的探索却早就开始了。19世纪时，研究人员就发现了砒霜治疗CML的疗效。20世纪80年代早期干扰素α问世，与放疗以及随后的烷基化剂和羟基脲成为治疗的主要手段。在20世纪80年代，同种异体干细胞移植虽然有死亡的风险，但也能带来长期无病生存，抑或治愈某些特定的患者。

但这些传统的治疗方法，于绝大多数CML患者而言，仍然只是渺茫的希望。寻找更有效的疗法迫在眉睫。

随着CML发病机制方面的研究取得进展，人们相信BCR–Abl蛋白激酶抑制剂可靶向治疗CML。在上世纪80年代末，Ciba Geigy公司（现属于诺华公司）的科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。在一个针对蛋白激酶C（PKC）的项目中，他们发现一种2-苯氨基嘧啶的衍生物展现出了成药的潜力，能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。尽管这种衍生物的特异性较差，无法直接用于治疗，但它却为新药研发人员们提供了一个研发的起点。

在这个化合物的基础上，研究人员们做了一系列的合成尝试，不仅优化这一分子的特性，也使得口服用药成为可能。

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▲格列卫的分子结构式（图片来源：Fuse809 [Public domain]）

经过一系列的设计与修饰，这款分子彰显出了极高的特异性抑制能力。只要细胞表达BCR-Abl蛋白，其生长就会被这款分子抑制。研究人员相信是时候将它推进到下一阶段了。

在小鼠实验中，研究人员们进一步优化了这款分子的疗程和剂量，获得了积极的数据。1998年6月，这款名为伊马替尼（imatinib）BCR-Abl抑制剂的迎来了历史性的一天——它终于进入了人体试验阶段。在这项1期临床试验中，研究人员们的主要目的，是寻找最大耐受剂量，探索这款药物的安全性。研究招募了一群经过治疗，但病情依旧严重的患者，并让他们接受每日伊马替尼的口服疗法。研究表明该药物不但耐受良好，而且有着堪称奇迹般的疗效：接受300 mg剂量的54名患者中，有53名出现了血液学上的完全缓解（CHR）。

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这一可喜的结果，迅速将伊马替尼带往了2期临床试验。1999年启动的2期临床试验再次验证了1期试验中观察到的积极疗效。更为可喜的是，这些疗效看来相当持久：在治疗的一年半后，患者的无进展生存率依然达到了89.2%。基于其出色的治疗效果，美国FDA在2期临床试验后，就加速批准这款新药问世，治疗慢性骨髓性白血病。而这款药物的产品名，就是我们所熟知的格列卫。

获批之后，研究人员们完成了3期临床试验的工作。相比标准疗法，它在所有指标上都彰显出了显著的疗效。在格列卫诞生前，只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在确诊后活过5年。格列卫将这一数字从30%提高到了89%，且在5年后，依旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解。为此，它也被列入了世界卫生组织的基本药物标准清单。

耐药性催生更多新型TKIs


格列卫是人类第一个用于抗癌的分子靶向药，自从2001年获批问世以来，在慢性白血病的治疗上取得的傲人成绩，堪称难以复制的抗癌奇迹。

然而，虽然格列卫可以使大部分患者，特别是慢性期患者缓解，但在其成为CML的一线治疗后，出现了几种BCR-Abl相关或不相关的耐药机制，每年约有4%的患者对它产生耐药。

人们对彻底治愈慢性骨髓性白血病的追求脚步并未放慢。在格列卫的作用机制被阐明后，人们在此基础上继续开发了新的特异性药物以克服耐药性，这就有了第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。

2006年6月，百时美施贵宝公司的达沙替尼 (dasatinib) 获得FDA批准。它是一种口服多激酶抑制剂，适用于对包括格列卫在内的治疗方案耐药或不能耐受的CML所有病期的成人患者。

科学家对格列卫耐药患者的基因研究发现，这些患者BCR–Abl蛋白的激酶结构域发生了突变，干扰了格列卫和激酶的结合。达沙替尼和Abl蛋白的结合对构形的要求并不严格，对除T315I突变株外的其他格列卫耐药突变细胞仍有活性。事实上，达沙替尼可抑制来自于格列卫敏感或耐药患者体内BCR-Abl阳性骨髓前体细胞的增殖，延长格列卫耐药患者的生存时间。

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图片来源：dasatinib, Fvasconcellos [Public domain]; nilotinib, bosutinib, ponatinib, Fuse809 [Public domain]

诺华公司的尼洛替尼（nilotinib）于2007年10月首次获得美国FDA批准用于治疗对现有疗法有耐药性或不耐受的CML患者。与达沙替尼一样，这种化合物也具有多重抑制活性，可抑制Abl和Src激酶家族的多个成员。

辉瑞公司的博舒替尼（bosutinib）于2012年9月在美国首次被批准用于治疗对既往疗法具有耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性CML（Ph+ CML）成人患者。一项随机多中心、多国、开放标签的3期临床研究显示，与接受标准疗法治疗的活性对照组相比，接受博舒替尼治疗的患者在12个月后达到的主要分子学缓解（MMR）的比例更高，而完全细胞遗传学缓解率（CCyR）方面博舒替尼为77.2％，对照组则为66.4％。

帕纳替尼（ponatinib）是Ariad开发的三代TKI，于2012年12月被美国FDA批准上市，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的不同病期的CML。在一项有449例CML和Ph+ ALL患者参与的单组临床试验中，发现大多数CML患者表达费城染色体遗传突变细胞的百分率降低，主要细胞遗传学缓解也证实了帕纳替尼的有效性。

在中国，首个自主研发的新型二代TKI——甲磺酸氟马替尼上市注册申请于2019年11月获批，该药用于治疗Ph+ CML慢性期成人患者。该药是拥有中国自主知识产权的创新药，通过优先审评审批程序获批上市。氟马替尼是江苏豪森药业自主研发的重磅产品，是在二代TKI尼洛替尼分子结构上进行优化的二代分子靶向药，对胰腺、肝肾功能损伤明显下降。它的上市将为广大CML慢性期成人患者提供新的用药选择。

尽管如此，当前已有的药物仍面临耐药性及不良副作用的挑战。因此，还有不少的TKI药物，例如bafetinib等，处于开发阶段，大家期待它们能为CML患者带来更好的临床治疗效果。与此同时，近年来通过对CML中复杂的信号通路网络进行分析和研究发现，一些药物和TKIs的联用可发挥协同治疗作用。
前瞻：终点在哪里？


格列卫等TKI药物的问世使绝大多数CML变成了“慢性病”，使患者实现了带“癌”生存。但CML患者通常也面临终生用药，以防止白血病进展或复发。随着CML疾病得到有效控制，越来越多的CML患者渴望更高的生活质量，渴望被彻底治愈，降低经济及心理上的负担。好消息是，如今已有大量研究证实某些类型CML患者进入持续深层分子学缓解后停药的可能性，这样他们只需定期到医院进行复查。

针对有涉及相当一部分患者面临的耐药或不耐受问题，在TKI药物和造血干细胞移植外，目前又出现了针对CML干细胞和特异性信号通路设计的靶向药物；免疫疗法作为靶向病人体内微小残留灶的补充治疗也逐渐引起了关注。

不难发现，从人们心目中的“绝症”，到有药可治，到可实现部分治愈，人们对CML的治疗一直在不停地向前探索和取得突破。我们期待，随着科研人员攻克CML治疗之路上一道道堡垒，越来越多的CML患者能够看到疾病治愈的希望。

参考资料：
[1] Leslie A. Pray, Ph.D. © 2008 Nature Education. Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment. Nature Education 1(1):37.
[2] 格列卫诞生记：难以复制的抗癌奇迹. July 6, 2018, from https://www.huxiu.com/article/251365.html
[3] Nowell, P.C., Hungerford, D.A. 1961. Chromosome studies in human leukemia. II. Chronic granulocytic leukemia. J. Natl. Cancer Inst. 27:1013-1035.
[4] Chronic myelogenous leukemia. Oct 23, 2019, from http://www.emedicine.com/med/topic371.htm
[5] 中国自主研发慢性髓性白血病治疗药物获批上市. Nov 26，2019, from https://baijiahao.baidu.com/s?id=1651268333115056741&wfr=spider&for=pc
[6] 慢性粒细胞白血病(CML)治疗新进展 . April 19, 2018, from http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1j0t0400wr6x0040md6g04p0kx717515&site=xueshu_se
[7] 他只用三段文字，永远改变了人类对白血病的认识. Feb 16, 2017, from  http://www.sohu.com/a/310084119_100253947
[8]博舒替尼获批治疗新诊断Ph+CML, Dec 21, 2017, from https://med.sina.cn/article_detail_103_2_38691.html
[9]Past, present, and future of Bcr-Abl inhibitors: from chemical development to clinical efficacy. Journal of Hematology & Oncology volume 11, Article number: 84 (2018), from https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-018-0624-2
[10] Current treatment approaches in CML. June 2, 2019, from https://journals.lww.com/hemasphere/Fulltext/2019/06002/Current_treatment_approaches_in_CML.22.aspx


创造难以复制的抗癌奇迹之后，治疗这种血液癌症还需攻克 ... 第7张图片

图片来源：Pixabay

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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