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[闲聊] 新冠病毒的ADE风险

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芝士蛋白 发表于 2022-6-2 04:05:13 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
昨天看到一篇关于新冠疫苗ADE现象的一篇报道，看完后初哥虎躯一震。
那么这个ADE现象究竟是什么，如果疫苗的ADE现象被坐实，究竟会产生怎样的影响？今天的文章就要带大家来深入了解一下。

新冠病毒的ADE风险 第1张图片

1.疫苗的ADE效应

ADE效应的全称是Antibody Dependent Enhancement——“抗体免疫增强症”，这个学术名词念得会比较拗口，而且很容易让人误解：抗体免疫增强？意思是不是抗体的免疫反应增强了？那岂不是好事，说明抗体更有效了？
其实恰恰相反，疫苗的ADE效应会让注射疫苗后感染病毒的人病情更重！这是为什么？我们还得从疫苗的原理说起。
病毒感染人体，都是从进入人体后、黏附于细胞表面开始。黏附是通过病毒表面的蛋白质，与人体细胞上特异性受体和配体分子的相互作用完成的。
但如果发生ADE效应，抗体在病毒感染过程中却发挥相反的作用。它们协助病毒进入人体细胞，提高感染率。
简单地说，当一个人感染某个病毒、并且最终被治愈后，就会产生针对某个病毒的抗体。
下次再遇到这种病毒，免疫系统的抗体就会干扰和阻断病毒与人体细胞结合，从而实现免疫。
然而这个病毒发生了变异，没有被免疫系统认出来。更加发指的是，如果你体内的抗体浓度比较低，变异后的病毒就可能把你的抗体也感染了！
被感染后的抗体就像被策反了，会骗过免疫系统，让免疫系统误以为病毒已经被抑制，使得免疫系统对病毒完全不设防。
这时病毒就会更加肆无忌惮地感染和摧毁人体细胞，你再次生病时，就会比第一次要更加厉害。
看得晕么？举个例子。
你家（人体）有一批看家护院的家丁（免疫系统）长期巡逻守护，他们实行黑名单制度，只要不在黑名单上的访客都会被放进来。
有一天月黑风高，邻村老王（病毒）来你家说找你有事，家丁一看老王不在黑名单上，就放他进来了。
结果老王其实是个悍匪，把你家洗劫了一番（被病毒感染生病），家丁反应过来后才把老王赶跑了，结果你家一片狼藉损失不小。
然后你把老王记在了黑名单上，告诉家丁下次他再来，就立即抓住扭送官府。
结果下次老王做了个整容手术（病毒变异），做完手术又跑到你家来要干一票。你家院子大门的看守对着记录一看，这厮不在黑名单上，就又给放进来了。
老王这次一看前门看守只有一人，立即拿枪顶着让他，让他叫开进屋子的门（抗体被病毒感染）。
结果老王这次变本加厉，把你家又更加仔细地扫荡了一遍（再次感染，病情更加严重）。

2.ADE效应的先例

ADE效应存在于多种病毒的感染过程中，比如、登革病毒艾滋病毒、乙脑病毒、黄热病毒等。
以登革病毒（Dengue virus, DENV）为例。登革病毒一共有四种类型，分别是DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4，主要传播途径为埃及伊蚊和白纹伊蚊，引起的疾病被称为“登革热”。
全球热带亚热带地区有25亿人口面临着被感染的危险。据估计，每年有5000万~1亿人被感染，其中50万人为严重感染，死亡人数约1.5万。
当人第一次被感染登革病毒时，可能只会有隐性感染，而不表现出登革热的典型症状，并且可以获得对同类型病毒的长久免疫力。登革热的死亡率不高，一般都在1%以下。
但四种类型的登革病毒之间缺乏交叉免疫保护作用，人体第二次感染其他类型的登革热病毒时，将容易发生更为严重的登革出血热和登革休克综合征，而重症登革热病例的死亡率会飙升到20%。
事实上，2017年时，菲律宾就在登革热疫苗上因为ADE效应栽过跟头。
美国赛诺菲公司生产的的Dengvaxia是有史以来第一个获得批准的登革热疫苗。2015年，这款疫苗首先在菲律宾、接着在巴西获得批准。2016年~2017年，菲律宾已经有超过73万名9岁及以上儿童接种了这种疫苗。
2017年12月1日，赛诺菲公司表示，由于有证据显示该公司生产的登革热疫苗会使以前没有感染的人病情恶化，所以必须严格限制使用。
菲律宾卫生署随即叫停使用赛诺菲制造的登革热疫苗。
而这款疫苗会产生让没有感染过登革热的人感染后病情恶化，正是由于ADE效应所造成的。
有的朋友可能会把ADE效应和疫苗的副作用弄混了，但其实这两者有很大区别。第一，疫苗的副作用一般来说都相对较小，也就是个头疼脑热；第二，副作用不会起到助纣为虐的效果。
打个比方，你把老王按在地下暴打了一顿，结果你用力过猛腰酸腿疼，这是副作用。
你把老王按在地下暴打了一顿，打完拍拍屁股走了，第二天老王他弟来找你，你没认出来，他又把你按在地上暴打了一顿，旧恨新仇加一起你被打得更惨，这就叫ADE。
除了登革病毒以外，2003年爆发的非典病毒（SARS）也存在ADE效应。
2003年，香港大学微生物学系终身教授、艾滋病研究所所长陈志伟在研究SARS致死病人时，就发现一个奇怪的现象。
当时一共有6个SARS病人血样，其中3人死亡，3人康复。
从这些病人一开始确诊进入医院，港大就每隔2、3天取一次血样。所以根据这些血样，陈教授就能评估病人体内的抗体在治疗过程中发生了怎样的变化。
他发现，死亡的3例病人，体内产生抗体的速度非常快。一般人体内正常抗体达到最大量是14天，而这3例死亡病例体内抗体在10天时就达到了最大量，而且产生抗体的水平也挺高。
按照常理，这么高的抗体量，代表病人的免疫系统工作出色，应该很快就能够抑制病毒并且康复。
但接下来，就发生了匪夷所思的事：他们的病情进一步恶化了，到了去世之前，体内的抗体水平又突然跌了下来。这说明他们的免疫系统肯定是出了问题，因为生产抗体的能力明显下降了。
当时从免疫病理学来看，陈教授的团队就有一个怀疑：人体过急的免疫反应与SARS的病情发展，尤其与病程转化得比较快并导致死亡，可能是有一些关系的。
后来经过在猴子身上所做的进一步研究，陈教授又发现SARS的ADE效应，与登革热的ADE效应，又有所不同。
根据陈教授的描述，SARS 的ADE的实质是：当抗体结合了病毒再进入到巨噬细胞里，使得本来应该起修复作用的免疫修复性巨噬细胞，变成了促进炎症的巨噬细胞，导致炎症加重，肺损伤也就进一步加剧了。
也就是说，变异后的SARS病毒再次感染人体后与抗体结合，让抗体改变了巨噬细胞的功能。
这个与登革热的ADE效应有什么不同呢？
大家好记得第一段中说的悍匪老王的故事吧？这就好比老王第二次来到你家，他并没有拿枪指着门岗让他去骗开门，而是把门岗策反了，要门岗去家丁中散布谣言。结果家丁们也跳反老王了，和老王一起把你家洗劫了一遍。
由此可见，拥有ADE效应的病毒是个十足的高智商恶棍，目的都是骗过人体的免疫系统，把你家大大方方地洗劫一遍。

3.ADE效应对新冠疫苗的启示

通过以上的内容，我们了解到要产生ADE效应，必须得符合几个条件：1）病毒产生变异，或者本身就具有几个不同的亚型。2）人体发生二次感染，并且感染的是变异后或不同亚型的病毒。3）被感染者抗体水平不高。
先来看第一个条件，病毒产生突变。7月3日，世卫组织首席科学家苏米娅·斯瓦米纳坦在新冠肺炎例行发布会上表示，实验室研究发现，新冠病毒D614G变异可能导致病毒加速复制，意味着可能增强其传播性。
事实上新冠病毒已经产生了一次变异，就是D614G变异。大家把焦点都放在了变异后病毒的传播和病情严重性的变化，有人说D614G变异会让传播性更强、但致死率却下降。
抛去变异对病毒本身致病能力的影响，但已经满足了ADE效应的第一个条件。
接着再看第二个条件：人体发生二次感染，并且感染的是变异后的病毒。就在上个星期的报道。
据香港《明报》网站8月25日报道，香港一名33岁的男子上周第二次确诊感染新冠病毒。香港大学研究发现，该男子是全球首例康复后二次感染新冠病毒的病例。
香港大学医学院微生物学系的研究团队通过基因排序发现，这名男子两次感染的病毒株基因排序明显不同，并通过对比病毒基因库发现，第一次感染的病毒，与3、4月时美国和英国的病毒株相似，第二次感染的病毒与7、8月英国和瑞士的病毒株相似。
因此，第二个条件也满足了。
而第三个条件，因为人体的抗体水平随着治愈时间变化，病刚刚好，抗体水平最高；病好了一段时间，抗体水平开始慢慢下降，只有少数的抗体可以保持终身，大多数抗体都会短的在几个月内、长的在数年内消失。
因此，第三个条件也是完全能够被满足的。
而且，无论是被动感染新冠病毒后被治愈产生了抗体，还是主动接种疫苗后产生了抗体，都可能产生ADE效应。这是人体免疫系统的黑名单制度所决定的，和抗体产生的方式没有关系。
之前，在今年三、四月份时，国内就产生过一波关于新冠病毒ADE效应的争论。当时争论的焦点是新冠病毒到底会不会有ADE效应，那么多人感染后，会不会有人二次感染、坐实ADE效应。
而在本文开头所提到的报道，是国内、也是世界上第一篇证实新冠病毒ADE效应的报道。并且值得我们注意的是1）ADE效应确实存在，2）ADE效应的比例还不低。
那么，从被动感染和主动接种两个方面，我们应当做好如下考虑。
第一就是群体免疫。现在很多西方国家虽然明面上不说，但实际政策都是向着群体免疫发展。但是群体免疫政策和ADE效应碰到一起，可能就是天雷勾动地火。
假设一个国家实现了群体免疫，他可能觉得自己很无敌。但如果新冠病毒产生变异，或者在不同大洲流行的不同亚型互相串门，那么ADE效应所引起的二次感染的病症会更加猛烈、死亡率也会更高。
这对那些寄希望于群体免疫的国家再次敲醒的警钟，群体免疫政策不仅会在第一次感染时就牺牲掉一部分无辜的人民，第二波感染来袭时有可能因为ADE效应，让幸存下来的人民受到更加惨烈的荼毒。
那么对于研究新冠病毒的疫苗来说，摸清了ADE效应会有怎样的意义呢？
首先，由于全球新冠疫情大流行，很多国家都仓促上马新冠疫苗项目。有的国家，比如俄罗斯，甚至只完成了2期人体实验、还未进行大规模的3期人体实验，就将疫苗仓促上市。
而新冠的ADE效应坐实，无疑给仓促上马的疫苗敲响了警钟。这就要求人类不能够急功近利，要一步一个脚印把疫苗牵扯到的所有问题都研究透彻，再向市场投放安全的疫苗，否则就会步2017年赛诺菲的后尘。
其次，加强国际间的信息共享，摸清楚新冠病毒的各种亚型和变异，针对这些亚型和变异研究匹配的疫苗，尽量减少被ADE效应利用的机会。
再次，疫苗所产生的ADE效应可以被一些技术手段所规避。比如2017年中国军事医学研究院对登革热疫苗的研究，在疫苗中加上了磷酸护盾，这样病毒就不会被抗体带着乱跑了。

最后，成熟的疫苗一定是建立在大规模的实验验证其安全性的基础之上。并不是像某些国家那样，可以不做3期人体实验就拿出来秀；或者像另外一些国家那样，总统命令在11月大选前一定要把疫苗做出来。
人类和新冠病毒共生的时间还很长，我们一定要从科学严谨的态度上去对待这个问题，否则只会搬起石头砸自己的脚。

本文参考：
1.什么是ADE效应
https://www.zhihu.com/question/386126167/answer/1142881157
2.登革病毒ADE发生机制的研究进展
https://wenku.bAIdu.com/view/ad53c60b1711cc7931b716b2.html
3.菲律宾陷问题登革热疫苗困局 数十万儿童已接种
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1585931874912974719
4.鲍里斯出了ICU，但小仓鼠们表现出ADE
https://new.qq.com/omn/20200411/20200411A0KGCS00
5.如果新冠产生ADE效应，是否研究新冠疫苗失去了作用？
https://www.zhihu.com/question/385928924

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沙发
小龙女88 发表于 2022-6-2 04:05:56 | 只看该作者
 
美国大量年轻人新冠重症 可能就是ade效应
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板凳
notatall 发表于 2022-6-2 04:06:35 | 只看该作者
 
稍微有些生物学基础的也知道病毒不能感染抗体
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地板
997620224 发表于 2022-6-2 04:06:47 | 只看该作者
 
请教一下，ade产生为何需要抗体水平不高呢[好奇]
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5#
missTT 发表于 2022-6-2 04:07:10 | 只看该作者
 
很棒的文章。虽然隔壁老王的比喻不咋地。群体免疫思想害屎人。磷酸护盾了解一下。国外疫情这么剧烈，变异只是时间问题了。
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6#
打蛇掩解 发表于 2022-6-2 04:07:27 | 只看该作者
 
是通俗角度来说。如果说的是抗体不能完全中和病毒呢？抗体也分很多位置的抗体哦。
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7#
jinxiaoke23 发表于 2022-6-2 04:08:06 | 只看该作者
 
简单点说就是疫苗成了带路党？
[吃惊]
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8#
小辉灰 发表于 2022-6-2 04:08:50 | 只看该作者
 
2021年4月，全面接种新冠疫苗
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9#
linzhenbin 发表于 2022-6-2 04:09:19 | 只看该作者
 
好
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10#
吾滴样边 发表于 2022-6-2 04:09:59 | 只看该作者
 
那三针的能分析一波吗
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