为何男性症状更严重
在COVID-19大流行早期，研究人员就发现一个特殊的现象：SARS-CoV-2在儿童中感染比例较少，在成年人中虽然男性和女性感染比例相当，但男性的重症比例和感染程度明显高于女性。
Nature medicine今年7月份的一篇文献中，通过大样本调查（平均年龄43.8岁，刻意排除了老年人）和阳性阴性样本对比研究，发现长新冠的最普遍的症状是疲劳、呼吸急促、肌肉疼痛、关节痛、头痛、咳嗽、胸痛、嗅觉改变、味觉改变和腹泻，以及该文献报道的新的症状，如：脱发，打喷嚏，男性功能障碍等，甚至康复后也有类似症状[1]。
在研究弄清楚ACE2作为SARS-CoV-2病毒入侵宿主细胞的主要受体，蛋白酶TMPRSS2作为关键剪切酶帮助病毒入侵细胞后，一切皆有了合理的解释。
图1. SARS-CoV-2侵入宿主细胞简图[2]
新冠病毒对男性健康的影响
血管紧张素转化酶2（ACE2）在睾丸组织中大量存在，在生精管细胞、Leydig 细胞、Sertoli 细胞和精原细胞等体细胞和生殖细胞中的高表达，而 60 岁以上的患者表现出相对较低的表达水平，因此不太容易发生这种情况睾丸损伤。
丝氨酸蛋白酶 TMPRSS2进行蛋白剪切和水解从而帮助病毒外膜和细胞膜融合，进而使病毒顺利侵入细胞。TMPRSS2 的表达在睾丸内的所有细胞簇中均有报道。
由于病毒侵入人体细胞的受体ACE2和丝氨酸蛋白酶 TMPRSS2都高度表达在雄性生殖系统细胞簇中，导致了男性感染新冠病毒后症状更严重，且对其本身的生育能力和性功能产生一定影响。包括但不限于：勃起功能障碍（ED）、阴茎疼痛、睾丸体积变小、睾酮水平低下、睾丸/附睾炎、精囊不适、海绵体损伤、性欲减退、精子数减少、质量下降等症状，且30 至 60 岁的男性比更年轻和更年长的男性更容易受到影响，少数患者精液中也存在SARS-CoV-2病毒[2-6]。
图2. SARS-CoV-2侵入睾丸细胞并产生相关健康风险
流感病毒VS新冠病毒
在另一项研究中，2022年2月香港大学团队发现，仓鼠即使只是被中量的新冠病毒感染，也会出现急性睾丸损伤、慢性睾丸萎缩和血清内睾酮下降等症状，在仓鼠康复后仍然会受到一定负面影响[7]。
作者通过鼻内或直接睾丸接种SARS-CoV-2病毒，同时用流感病毒H1N1作为对照，发现感染新冠病毒的仓鼠虽然没出现重症，但是其精子数量和睾酮水平在感染后4-7天内急剧下降，在感染后的42-120天，睾丸出现了萎缩，尺寸和重量都呈现不对称的下降，雄激素水平也显著下降，睾丸组织一直在发炎，而感染了流感病毒H1N1的对照组仓鼠，其相关生育能力并未显著下降。
图3. 流感病毒和新冠病毒感染仓鼠后睾丸相关指标变化
同时作者使用了德尔塔毒株和奥密克戎毒株变体对仓鼠进行了鼻内接种实验，发现感染后4-7天时，3只感染德尔塔/奥密克戎中的2只仓鼠出现不同严重程度的曲细精管变性和坏死。表明不同毒株的SARS-CoV-2对仓鼠生殖系统都有损伤。
但是，H1N1流感病毒，并不会造成类似的损伤。
最后作者也表明，接种疫苗可有效保护仓鼠的睾丸免受SARS-CoV-2的感染和损伤。
参考资料：
(1) Subramanian, A.; Nirantharakumar, K.; Hughes, S.; Myles, P.; Williams, T.; Gokhale, K. M.; Taverner, T.; Chandan, J. S.; Brown, K.; Simms-Williams, N.; et al. Symptoms and risk factors for long COVID in non-hospitalized adults. Nature Medicine 2022, 28 (8), 1706-1714. DOI: 10.1038/s41591-022-01909-w.
(2) Nassau, D. E.; Best, J. C.; Kresch, E.; Gonzalez, D. C.; Khodamoradi, K.; Ramasamy, R. Impact of the SARS-CoV-2 virus on male reproductive health. BJU International 2022, 129 (2), 143-150. DOI: https://doi.org/10.1111/bju.15573.
(3) delli Muti, N.; Finocchi, F.; Tossetta, G.; Salvio, G.; Cutini, M.; Marzioni, D.; Balercia, G. Could SARS-CoV-2 infection affect male fertility and sexuality? APMIS 2022, 130 (5), 243-252. DOI: https://doi.org/10.1111/apm.13210.
(4) Sciorio, R.; Tramontano, L.; Bellaminutti, S.; AIello, R.; Fortunato, A.; Marci, R.; Janssens, R. Review of the impact of COVID-19 on male reproduction, and its implications on assisted reproductive technology services. Zygote 2022, 30 (6), 743-748. DOI: 10.1017/S0967199421000666 From Cambridge University Press Cambridge Core.
(5) Roychoudhury, S.; Das, A.; Jha, N. K.; Kesari, K. K.; Roychoudhury, S.; Jha, S. K.; Kosgi, R.; Choudhury, A. P.; Lukac, N.; Madhu, N. R.; et al. Viral pathogenesis of SARS-CoV-2 infection and male reproductive health. Open Biology 2021, 11 (1), 200347. DOI: doi:10.1098/rsob.200347.
(6) Niazi Tabar, A.; Sojoudi, K.; Henduei, H.; Azizi, H. Review of Sertoli cell dysfunction caused by COVID-19 that could affect male fertility. Zygote 2022, 30 (1), 17-24. DOI: 10.1017/S0967199421000320 From Cambridge University Press Cambridge Core.
(7) Li, C.; Ye, Z.; Zhang, A. J. X.; Chan, J. F. W.; Song, W.; Liu, F.; Chen, Y.; Kwan, M. Y. W.; Lee, A. C. Y.; Zhao, Y.; et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection by Intranasal or Intratesticular Route Induces Testicular Damage. Clinical Infectious Diseases 2022, 75 (1), e974-e990. DOI: 10.1093/cid/ciac142 (acccessed 12/14/2022).
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