该研究对胺碘酮或索非布韦单独处理或索非布韦 /MNI-1(索非布韦类似物)与胺碘酮联合处理的Cav1.1 和Cav1.3进行了系统的冷冻电镜结构分析,揭示了丙肝药物与抗心律失常药物联用导致严重副作用的结构基础。
该研究首次破解药物联合使用的致命副作用机制,充分展现了结构生物学对于药物研发的重要作用,在药物设计及联合用药策略提供了重要的结构指导,为临床上有效地治疗丙型肝炎提供了理论依据。
2021年7月7日,颜宁教授团队在 Nature 期刊发表了题为:Structure of human Cav2.2 channel blocked by the pAInkiller ziconotide 的研究论文。
该研究揭示了与强效止痛药齐考诺肽(ziconotide)结合前后的人电压门控钙离子通道Cav2.2的高分辨率结构,揭示了齐考诺肽对Cav2.2特异性孔阻断的分子基础,并建立了研究Cav通道中电-机械偶联的框架,也为未来的止痛药开发带来了新见解。
2021年1月14日,颜宁教授团队在 Science 期刊发表了题为:A structure of human Scap bound to Insig-2 suggests how their interaction is regulated by sterols 的研究论文。
该研究解析了胆固醇代谢关键调控复合物Scap-Insig2的高分辨率结构,揭示了固醇类分子调控SREBP信号通路的分子机制,从而回答了胆固醇代谢调控通路中长久以来的关键问题:细胞如何通过有效感知自身的胆固醇水平来激活或者抑制胆固醇的合成与吸收,以维持细胞内的胆固醇稳态。
2020年5月13日,颜宁教授团队在 Nature 期刊发表了题为:Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1 的研究论文。
该研究首次解析了分辨率为3.0Å和3.1 Å人源ACAT1的同源二聚体以及四聚体结构,并结合相关活性实验,确定了酰基辅酶A(acyl-CoA)在ACAT1上的结合位点以及底物识别的机理。
2019年2月14日,颜宁教授团队在 Science 期刊发表了题为:Structures of human Nav1.7 channel in complex with auxiliary subunits and animal toxins 的研究论文。
这项研究解析了人源电压门控钠离子通道Nav1.7与其特异性调节毒素ProTx-II或Huwentoxin-IV复合物的冷冻电镜结构。这项研究为深入理解钠离子通道工作机理、疾病突变致病机理和特异性毒素与其相互作用机理提供了分子基础,同时为针对钠离子通道的多肽类药物研发提供了可靠模板。
2018年10月19日,颜宁教授团队在 Science 期刊发表了题为:Structure of the human voltage-gated sodium channel Nav1.4 in complex with β1 的研究论文。
该研究揭示了首个人源电压门控钠离子通道Nav1.4与它的特异性调节亚基β1复合物的冷冻电镜结构,分辨率高达3.2Å,为深入理解其作用机制及疾病相关突变的机理提供了可靠模板。
该研究首次揭示了完整的电压感受结构域、离子选择筛、快速失活原件等关键功能单元的结构。在此基础上,他们将在肌肉强直以及高钾血型周期性瘫痪病人中发现的50多个单点突变一一对应到结构上,并且重点讨论了与电压感知和快速失活相关的突变,从而为理解致病机理提供了重要分子依据。
2017年2月9日,颜宁教授团队在 Science 期刊发表了题为:Structure of a eukaryotic voltage-gated sodium channel at near-atomic resolution 的研究论文。
该研究首次报道了真核生物电压门控钠离子通道Nav的3.8Å分辨率的冷冻电镜结构,为理解其作用机制和相关疾病致病机理奠定了基础。该结构的解析为理解钠通道的离子选择性、电压依赖的激活与失活特性、配体抑制机理提供了重要的分子基础,为解释过去60多年的大量实验数据提供了结构模板,并为基于结构的分子配体开发奠定了基础。
2016年9月22日,颜宁教授团队在 Science 期刊发表了题为:Structural basis for the gating mechanism of the type 2 ryanodine receptor RyR2 的研究论文。
该研究揭示了心肌钙离子通道RyR2处于关闭和开放两种状态的近原子分辨率冷冻电镜结构,揭示了RyR2的长程门控机制的结构基础,极大地促进了我们对于兴奋-收缩偶联的理解。
2016年8月31日,颜宁教授团队在 Nature 期刊发表了题为:Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 at 3.6 Å resolution 的研究论文。
该研究利用单颗粒冷冻电镜方法,重构出了分辨率为4.2Å的兔源Cav1.1蛋白复合物的三维结构,首次展示了Cav1.1各个亚基的相互作用界面和亚基内部结构域的分布情况,揭示了各个辅助亚基调控离子通道亚基的分子机理,为理解真核Cav和Nav的功能以及它们与疾病相关的机制提供了重要的结构基础。
2015年7月15日,颜宁教授团队在 Nature 期刊发表了题为:Molecular Basis of ligand recognition and transport by glucose transporters 的研究论文。
该研究报道了人源葡萄糖转运蛋白GLUT3处于不同构象的3个高分辨率晶体结构,并通过与之前该组解析的GLUT1的结构比对,完整揭示了葡萄糖转运蛋白底物识别与转运的分子机理,为基于结构的小分子设计提供了直接依据。
2014年12月15日,颜宁教授团队在 Nature 期刊发表了题为:Structure of the rabbit ryanodine receptor RyR1 at near-atomic resolution 的研究论文。
在肌肉细胞中,当细胞外或者肌质网中的钙离子释放到细胞质时,会引发肌肉的收缩反应。这一过程称为肌肉兴奋-收缩偶联,是骨骼肌及心肌运动的分子基础。而负责将钙离子从肌质网快速大量释放到胞浆中的是一种称作RyR的高通量钙离子通道。由于RyR庞大的分子量,蛋白获取和蛋白结晶的难度都十分大,之前一直未能解析其高分辨率结构。这项研究揭示了目前已知最大离子通道RyR1的三维结构,为理解其功能提供了重要线索。
2014年5月18日,颜宁教授团队在 Nature 期刊发表了题为:Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1 的研究论文。
人源葡萄糖转运蛋白GLUT1是红细胞和血脑屏障等上皮细胞的主要葡萄糖转运蛋白,对于维持血糖浓度的稳定和大脑供能起关键作用。GLUT1突变会影响葡萄糖的正常吸收,导致大脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等一系列疾病。此外,GLUT1的表达量还可能作为检测癌变的一个指标。该研究首次报道了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构,初步揭示其工作机制以及相关疾病的致病机理。
2012年10月17日,颜宁教授团队在 Nature 期刊发表了题为:Crystal structure of a bacterial homologue of glucose transporters GLUT1-4 的研究论文。
该研究报道了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1-4在大肠杆菌中的同源蛋白XylE的晶体结构,并且运用生化手段对其工作机理进行了研究。这些工作对于人类理解葡萄糖转运子的工作机制,理解人类疾病的发生提供了重要依据。
2012年5月20日,颜宁教授团队在 Nature 期刊发表了题为:Crystal structure of an orthologue of the NaChBac voltage-gated sodium channel 的研究论文。
电压门控钠通道(Nav)是神经和肌肉快速去极化的必不可少的条件,也是重要的药物靶点。确定Nav通道的结构将揭示离子通道的机制,推动潜在的临床应用。而细菌Nav通道家族,例如细菌的Na+选择性通道(NaChBac)为Nav结构功能分析提供了一个有用的模型系统。该研究解析了细菌的电压门控钠通道的NaChBac同源物的晶体结构,为未来进一步解析电压门控性离子通道的功能和机制提供了重要框架。
2010年9月26日,颜宁教授团队在 Nature 期刊发表了题为:Structure of a fucose transporter in an outward-open conformation 的研究论文。