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[科技] 罕见病诊疗新思路，浙大徐平龙团队揭示溶酶体贮积症治疗新策略

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别来烦我 发表于 2024-1-26 10:36:33 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
溶酶体是细胞的“消化室”。溶酶体贮积症 (Lysosomal storage disorders, LSDs) 是一类以代谢异常和溶酶体功能障碍为特征的遗传性疾病。这类先天性溶酶体相关基因的突变非常罕见，种类繁多，且致死率极高。凭现有的治疗手段，一旦患病，其治疗方法几乎都是“私人定制”式的，这意味着患者要承受极大的健康风险和经济负担。
近日，浙江大学杭州国际科创中心（简称科创中心）生物与分子智造研究院智能医药研究所徐平龙教授团队对于溶酶体贮积症的致病功能和机理研究又有新进展，同步提出了一种通用性的治疗溶酶体贮积症的新策略。相关研究成果在Nature Cell Biology上发表。
01
cGAS-STING信号通路——是福还是祸？

你知道吗？其实细胞内部与外部也会偷偷用“悄悄话”传导信号！这就是细胞的信号通路，根据细胞传递来的信息做出反应。徐平龙教授介绍道，cGAS-STING信号通路是进化上高度保守的、广泛分布于几乎所有类型细胞的组织损伤识别机制。这条通路可通过识别细胞浆内的dsDNA引发下游免疫响应，抵抗来自细胞外的细菌或DNA病毒等“入侵者”。
听起来，cGAS-STING通路是我们的福星，可以帮助识别“入侵者”并做出反馈。可cGAS-STING通路的失调，其后果却会是致命的。“这是一把双刃剑，通路的异常激活也会引发疾病。”李欣然研究员说。
那么在本项研究中，cGAS-STING信号通路在溶酶体贮积症中又起到怎样的作用呢？
罕见病诊疗新思路，浙大徐平龙团队揭示溶酶体贮积症治疗新策略 第1张图片


在研究初期，徐平龙教授团队发现cGAS-STING信号通路在多种溶酶体贮积症细胞和小鼠模型中都有持续性活化的特征。“我们发现贮积症模型小鼠的神经元胞质中积累了大量的双链DNA (dsDNA)，伴随着cGAS的出核以及高水平第二信使2’3’-cGAMP的生成，STING被激活，进一步导致了神经元的死亡，从而驱动疾病的发生。”王爱莲博士解释道。
值得注意的是，团队通过遗传学手段发现，全身性或神经细胞谱系特异性的基因敲除cGAS或STING，能显著抑制贮积症模型小鼠中神经元的死亡和神经炎症的发生，有效改善贮积症小鼠的运动功能障碍。
02
通过AAV系统往中枢递送DNase
这会是更好的治疗方法！
“溶酶体贮积症属于罕见病，临床异质性高，目前无法治愈。效果较好的干预手段“酶替代疗法”治疗费用昂贵，并且无法透过血脑屏障，无法逆转75%左右涉及中枢神经系统症状的患者。我们就想到是否能在此基础上，研究出一种广谱性的治疗手段。”李欣然研究员说。
罕见病诊疗新思路，浙大徐平龙团队揭示溶酶体贮积症治疗新策略 第2张图片


带着这样的想法，团队有了更惊喜的发现。在中枢神经系统中利用AAV系统引入DNase以清除神经元胞质中的dsDNA，同样明显缓解了多种LSDs小鼠的疾病表型。“溶酶体贮积症有60多种，这种思路在多种贮积症小鼠模型中都获得验证，这表明由dsDNA-cGAS-STING信号通路介导的损伤识别是多种溶酶体贮积症发病的共性机制”团队成员说。
研究确定了cGAS-STING机制是溶酶体功能障碍的传感器，建立了溶酶体缺陷与神经元死亡之间的关键联系。同时，也为溶酶体贮积症的疾病治疗提供了一种通用性的治疗新策略。
李欣然研究员分享道，“该项成果未来有望研发出更广谱化、常规化、廉价化的药物，在疾病初期就有效介入，抑制疾病的发展，同时减少治疗成本。”
罕见病诊疗新思路，浙大徐平龙团队揭示溶酶体贮积症治疗新策略 第3张图片


03
溶酶体功能障碍的先天免疫感知
驱动多种溶酶体贮积症
“科创中心的技术平台资源、公共仪器设施共享和人才培养等优势，给我们的研究带来了很大的助力，也为未来项目落地赋能更多转化潜力。”刘盛铎研究员说。
罕见病诊疗新思路，浙大徐平龙团队揭示溶酶体贮积症治疗新策略 第4张图片


科创中心智能医药研究所聚焦疾病机制解析、智能细胞、智能生物材料和智能药物开发领域的学术和产业前沿。研究所致力于解决细胞、免疫、疾病病理和分子药物的基础问题，期望阐明疾病的发生机制，揭示新的药物靶点，筛选和设计新型药物，并开发新的疾病治疗策略。目前，主要研究方向包括天然免疫、肿瘤免疫、免疫代谢、炎症和罕见遗传病病理。
注：本文来自“浙江大学杭州国际科创中心”。
Deep Science预印本


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标签：床溶酶体贮积症遗传性疾病功能障碍溶酶体
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