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[科技] Nature：重磅！有望攻克癌王，新药物显示出巨大的抗癌能力

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别了曾经 发表于 2024-4-9 17:00:05 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
Nature：重磅！有望攻克癌王，新药物显示出巨大的抗癌能力 第1张图片



RAS蛋白在许多癌症中发挥关键作用，因其异常活化可能导致细胞不受控制增殖，从而促进肿瘤的发展。RAS蛋白包括KRAS、NRAS和HRAS，在所有人类癌症中，这些RAS“癌蛋白”导致了多达三分之一的癌症。


胰腺癌，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。发现晚、转移快和预后差是胰腺癌临床诊治的三大主要难题，超过80％的胰腺癌患者在诊断时往往已是晚期，因此胰腺癌也被称为“癌王”。


在最常见的胰腺癌类型胰腺导管腺癌（PDAC）中，约90%的PDAC病例是由于KRAS的激活突变导致的，然而，由于KRAS蛋白体积小、表面光滑的特性，可能导致药物难以与其结合，从而影响针对KRAS蛋白的药物研发。


2024年4月8日，美国哥伦比亚大学欧文医学中心、Revolution Medicines公司的研究人员在" Nature "期刊上发表了一篇题为" Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer "的研究论文。


这项研究评估了RMC-7977药物在各种胰腺导管腺癌模型中的治疗潜力，在临床前模型中显示出前所未有的抗肿瘤能力，作为单一药物的表现，优于该模型系统中文献中报道的最佳组合方案。


Nature：重磅！有望攻克癌王，新药物显示出巨大的抗癌能力 第2张图片


在这项研究中，研究人员测试了一种针对RAS(ON)蛋白的多选择性抑制剂RMC-7977在各种PDAC模型中的治疗潜力。


结果显示，在体内体外试验中，RMC-7977对人类和小鼠胰腺癌细胞模型中均显示出了巨大的抗肿瘤活性，肿瘤消退，且耐受性良好。


药理学分析显示，肿瘤组织与正常组织对RMC-7977的反应不同，治疗后的肿瘤表现出凋亡和持续的增殖停滞，而正常组织的增殖仅短暂下降，没有凋亡的迹象。这表明，肿瘤细胞对抑制剂特别敏感，而对正常细胞的影响很小。



研究人员表示，这种抑制剂在所有模型中都表现良好，RMC-7977作为单一药物的表现，优于该模型系统中文献中报道的最佳组合方案，这是他第一次看到肿瘤在这些系统中常规变小。


此外，在KRAS突变模型中，RMC-7977治疗可显著延长生存期，但随后肿瘤会复发，对复发肿瘤的分析发现，MYC的拷贝数增加或是一种耐药机制，可以通过联合TEAD抑制来克服，可有效对抗对活性RAS抑制剂产生耐药性的肿瘤细胞。


研究人员表示，我从事胰腺癌研究近20年，从未见过这样的临床前结果，我认为这种方法很有可能改变胰腺癌患者的治疗。


值得一提的是，2024年4月8日，Revolution Medicines公司的研究人员在" Nature "期刊上还发表了一篇题为" Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy "的研究论文。


这项临床前研究显示，RMC-7977对突变型和野生型KRAS、NRAS和HRAS变体的活性状态具有广谱活性，对携带各种RAS基因型的肿瘤表现出有效的活性，尤其是KRAS突变的癌症模型，可使肿瘤消退，并且具有良好的耐受性。


Nature：重磅！有望攻克癌王，新药物显示出巨大的抗癌能力 第3张图片


此外，RMC-7977抑制了KRAS（G12C）癌症模型的生长，表明导致RAS通路重新激活的KRAS(G12C)抑制剂的耐药机制都容易受到RMC-7977的抑制。


因此，RAS(ON)多选择性抑制剂可以针对多种致癌和野生型RAS亚型，并有可能治疗多种RAS癌症。


研究指出，目前，一种RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236，正在KRAS突变实体瘤患者中进行临床评估。


论文链接：


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