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[问答] 世界首例猪肾脏移植到人体内，短期功能正常，这项技术有 ...

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沙子先生 发表于 2021-10-21 13:55:12 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
看到这个问题标题的时候，我以为是这样移植的。
激动的我差点站起来，沐沐都快掉地上了。

世界首例猪肾脏移植到人体内，短期功能正常，这项技术有 ... 第1张图片

示意图啊，一般肾放阑尾那的，

细看新闻，是这样的：
接受猪肾移植的是一位脑死亡的女性，她的家人同意医生在她停止生命迹象之前进行这项异种移植实验。
纽约大学朗格尼医学中心的研究团队将这种猪的肾脏连接到这位人类受体的一对大血管上，然后在呼吸机上观察了两天时间，移植后的猪肾脏能够正常过滤废物并产生尿液，而且没有引发排异反应。

世界首例猪肾脏移植到人体内，短期功能正常，这项技术有 ... 第2张图片

优点和进步还是有的一丢丢的，比如United Therapeutics的子公司Revivicor开发出了敲除α-Gal抗原基因的猪（待求证）。

但槽点太多，就说一个最重要的，就只观察了两天。肾移植除了超急性排斥，还有加速排斥（在术后2-5天），急性排斥（3个月），男性排斥（半年到一年）都没有数据。

可以说还是on papers，离开展还早呢，现在回头看看这个标题：

世界首例猪肾脏移植到人体内，短期功能正常，这项技术有 ... 第3张图片

误导性太大了，
还是强调一下，新闻媒体要严谨，不许听wind就是rAIn。


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沙发
_我是王强_ 发表于 2021-10-21 13:55:49 | 只看该作者
 
看到这个问题标题的时候，我以为是这样移植的。
激动的我差点站起来，沐沐都快掉地上了。

第5张图片

示意图啊，一般肾放阑尾那的，

细看新闻，是这样的：
接受猪肾移植的是一位脑死亡的女性，她的家人同意医生在她停止生命迹象之前进行这项异种移植实验。
纽约大学朗格尼医学中心的研究团队将这种猪的肾脏连接到这位人类受体的一对大血管上，然后在呼吸机上观察了两天时间，移植后的猪肾脏能够正常过滤废物并产生尿液，而且没有引发排异反应。

第6张图片

优点和进步还是有的一丢丢的，比如United Therapeutics的子公司Revivicor开发出了敲除α-Gal抗原基因的猪（待求证）。

但槽点太多，就说一个最重要的，就只观察了两天。肾移植除了超急性排斥，还有加速排斥（在术后2-5天），急性排斥（3个月），男性排斥（半年到一年）都没有数据。

可以说还是on papers，离开展还早呢，现在回头看看这个标题：

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误导性太大了，
还是强调一下，新闻媒体要严谨，不许听wind就是rain。
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板凳
xjb1816578 发表于 2021-10-21 13:56:04 | 只看该作者
 
这颗肾脏没有被人类的免疫系统立即排斥，并且正常工作了54个小时。业界专家将它称为异体器官移植领域的重大科学突破，有望为成千上万期盼器官移植挽救生命的患者带来新的希望。

纽约大学朗格尼移植研究所所长Robert Montgomery博士指出，来自猪的器官将来可能成为持续、可再生的移植器官来源，“它们就像器官来源的太阳能和风能。”
解决移植器官短缺的希望

器官移植在很多情况下是挽救严重疾病患者的唯一疗法，然而移植器官的短缺让大量患者不得不在未知中等待。
让动物为人类提供移植器官（异种器官移植）的梦想要追溯到17世纪把动物血液输给人类的尝试。在上世纪60年代，医生们开始探索将黑猩猩的肾脏移植给人类患者。大部分患者接受移植后很快就去世了。最长的患者生活了9个月。在1983年，一名称为“狒狒女孩”的婴儿接受了狒狒心脏的移植，她活了20天。尽管这些异种器官移植的研究并没有显著延长患者的生命，但是它们激发了科学家进一步努力，寻找更适合人类移植的动物器官。
基因工程改造的猪器官：异种移植领域的热点

猪因为生长快，而且器官与人类大小接近，逐渐成为科学家们研究的的重要方向。然而想要将猪器官成功移植到人体内，需要克服两方面的阻碍：一方面是人体对异种器官的免疫排斥作用，另一个原因是猪携带的一种对猪有益却会传染人类的病毒——猪内源性逆转录病毒（PERV）。这种病毒有可能引发类似HIV的病毒感染。

第10张图片

图片来源：123RF

为了解决猪内源性逆转录病毒的感染问题，科学家们使用了CRISPR基因编辑技术，让猪的基因组中携带的所有PERV序列失活。著名学者杨璐菡博士的团队与合作伙伴一起，曾经在《科学》和Nature Biomedical Engineering上发表科学研究，描述了敲除PERV序列的一系列进展。
解决器官短缺危机就靠它们了？在克服人体免疫排斥方面，科学家们利用基因工程，敲除猪细胞表面激发人体免疫反应的蛋白。比如，纽约大学朗格尼医学中心这项研究中使用的猪肾脏来自United Therapeutics公司旗下的Revivicor公司。去年12月，该公司开发的基因工程改造家猪首次获得美国FDA的批准上市。这款名为GalSafe的家猪利用基因工程消除了猪细胞表面表达的α-半乳糖。α-半乳糖是在异种器官移植中，导致急性免疫排斥的主要原因。GalSafe家猪也是FDA批准的首款可以同时用于人类食物消费和作为潜在疗法来源的基因组经过有意改变的动物。

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▲通过基因工程让猪细胞不再表达α-半乳糖，从而降低急性免疫排斥（图片来源：Revivicor公司官网）

该公司也曾经参与美国FDA的兽医学中心（Center for Veterinary Medicine）建立的兽医创新项目（Veterinary Innovation Program）。这个项目与突破性疗法认定相似，为开发基于动物细胞或产品的公司提供广泛的FDA专家指导，促进创新疗法的获批。
“猪肾脏立即生效了”

在这项研究中，纽约大学朗格尼移植研究所所长Robert Montgomery博士将一颗猪的肾脏，与一名已经脑死亡，靠呼吸机维持的志愿者通过大腿血管在体外相连。志愿者的家属同意了这项研究。这颗猪肾脏来自Revivicor公司经过基因工程改造的猪，让它不容易被人体排斥。

第12张图片

▲Robert Montgomery医生（图片来源：纽约大学朗格尼医学中心官网）

研究结果显示，猪肾脏“几乎立刻”开始产生尿液和排泄废物肌酐，显示它可以正常工作。Montgomery博士指出，移植手术的效果超出预期，堪比人类捐献者那里获得的器官。“来自逝者的肾脏往往需要数天到数周时间才开始生效，而猪肾脏立即生效了。”
虽然器官没有被植入到人体内部，但是通常异种器官移植导致的免疫排斥反应出现在人体血液供应和器官的交界处。研究人员并没有在交界处发现急性免疫排斥反应。Montgomery博士表示，这意味着将器官植入体内也有可能成功。
诚然，这项研究只对移植后的猪肾脏进行了54个小时的观察，而人体对移植器官的慢性免疫排斥很多时候会在移植后几个月甚至几年后出现。想要评估猪器官异体移植的有效性和安全性，还需要更长期的临床试验。
提供持续、可再生的移植器官来源

Montgomery博士亲身了解异体移植的意义。三年前，他曾经接受过心脏移植。“我曾经是那些躺在急救室里的患者之一，不知道移植器官能不能及时送到。”因为别无选择，他接受了一名丙肝患者的心脏。
多家生物技术公司在利用基因工程改进猪器官的免疫兼容性和去除致病风险方面已经获得了长足的进步。如今使用基因工程，不但能够敲除猪细胞中激发人体免疫反应的多种基因，还能够引入人类蛋白，进一步削弱人体的免疫排斥反应。
参考资料：
[1] In a First, Surgeons Attached a Pig Kidney to a Human — and It Worked. Retrieved October 20, 2021, from https://www.nytimes.com/2021/10/19/health/kidney-transplant-pig-human.html
[2] Dolgin. (2021). First GM pigs for allergies. Could xenotransplants be next? Nat Biotechnol, https://doi.org/10.1038/s41587-021-00885-9
[3] Scientists took the first steps toward pig-to-human kidney transplants. Retrieved October 20, 2021, from https://www.theverge.com/2021/10/20/22736241/pig-kidney-human-transplant
[4] XenoTherapeutics to Start First Human Trial of Xeno-Skin™, a Novel Xenotransplantation Treatment for Severe Burns. Retrieved October 20, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20181207005367/en/XenoTherapeutics-to-Start-First-Human-Trial-of-Xeno-Skin%E2%84%A2-a-Novel-Xenotransplantation-Treatment-for-Severe-Burns
[5] From Pig to Patient: XenoTherapeutics Completes First Cohort of Patients in First US Clinical Trial of Live-Cell Xenotransplant; Evidence of Safety and Efficacy Allows for Accelerated Patient Enrollment. Retrieved October 20, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/11/05/2121200/0/en/From-Pig-to-Patient-XenoTherapeutics-Completes-First-Cohort-of-Patients-in-First-US-Clinical-Trial-of-Live-Cell-Xenotransplant-Evidence-of-Safety-and-Efficacy-Allows-for-Accelerate.html
[6] In a major scientific advance, a pig kidney is successfully transplanted into a human. Retrieved October 20, 2021, from https://www.npr.org/2021/10/20/1047560631/in-a-major-scientific-advance-a-pig-kidney-is-successfully-transplanted-into-a-h
[7] PURSUING MOONSHOTS: MARTINE ROTHBLATT’S STORY. Retrieved October 20, 2021, from https://www.diamandis.com/blog/martine-rothblatt-story▎药明康德内容团队编辑
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地板
玉米大棒 发表于 2021-10-21 13:56:38 | 只看该作者
 
具体细节我在文章里面已经描述了
是个临床试验，肾脏来源于基因编辑后的猪，受体人是一名脑死亡患者，肾移植后只观察了三天，肌酐下降、尿量也符合预期。
全世界首例猪肾移植，又一突破性进展的确是突破性的进展，至少证明了基因编辑后的猪肾不会导致超急性排异反应。这类型的动物具有成为人类移植物来源的潜力。
但长期排异反应、肾脏有效使用时间仍有待观察，也需要过伦理和患者心理这一关。
也许哪天狼心狗肺就不是骂人了
国内相关进展见

猪 3.0 来了！明星女科学家杨璐菡领衔，首个临床异种器官移植雏形诞生已经在2020年发布了猪3.0。
猪1.0通过基因编辑解决了猪内源性逆转录病毒（PERV）跨物种传播的问题，避免移植后导致人感染的问题，并且之前实验还证实perv有可能导致人传人。
猪2.0敲除了部分免疫反应的基因，再插入抗免疫反应基因，并对部分调节凝血反应的基因进行编辑，从而解决了免疫排除问题。
猪3.0通过基因编辑消除 3 种异种抗原、表达 9 种人类转基因，从而增强猪器官和人类受体之间的免疫相容性、凝血相容性。
结论

目前器官移植受器官来源所限，导致很多患者到了终末期无法医治，只能等待死亡到来。
这项技术如果成功，完全可以解决这一难题，到时候不仅仅是终末肾脏病患者受益了，还有心脏瓣膜、肝脏疾病、皮肤疾病、肺部疾病等等，都有可能因此受益。
期待这类技术早日成熟，通过伦理、心理双重考验。
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5#
kira369 发表于 2021-10-21 13:57:30 | 只看该作者
 
乍看标题以为是重大进步，结果还是媒体的过度解读。
为防文长不看，先简单总结一下这个技术的意义和不足：
1，毕竟一定程度上解决了异种动物器官在体内无法熬过超急性排斥反应的第一关。
2，验证了敲除α-gal的异种动物器官不会引起人体的超急性排斥反应。
3，最大的不足——超急性排斥反应之后还有急性和慢性排斥反应，后两者遭到受体免疫攻击的靶点并不是α-gal，所以这个技术并不能带来异种动物器官替代人体器官的全新器官移植时代。它能带来的估计是已经上市的几个异种器官移植公司股价暴涨。
说起器官移植，人类已经探索了好几百年。17世纪时就有人尝试用动物血液给大失血的人类输血，结果当然是病人的死亡。此后，人类尝试把猪的肾脏移植给肾衰竭患者、把狒狒的心脏移植给严重先天性心脏病的女婴，其结果也是彻底的失败和病人的死亡。
此后，人类终于认识到异种器官移植会引起非常严重的排斥反应，而且这种排斥反应发生的非常快、非常凶，器官往往几个小时就会坏死，病人也会很快死亡。这种发生特别快的排斥反应被称为超急性排斥反应，常见于异种移植和同种器官移植出现血型不符、预存抗体的情况。
放弃异种移植后，人们开始专注于人体器官移植的试验，并最终于1954年，由瑟夫·穆雷（Joseph Murray）完成了人类首例成功的肾移植手术。因为肾脏捐献者和接受者是同卵双胞胎兄弟，所以完全没有排斥反应。

第16张图片
但是并非每一个需要器官移植救命的患者都幸运地有一位同卵双胞胎兄弟或者姐妹，所以后续的人体器官移植都在尝试解决同种异体器官移植排斥（主要是急性和慢性排斥反应），主要解决方法是手术前进行ABO血型、HLA配型，以及淋巴细胞毒交叉配合试验。这样选择那些供体和受体之间排斥反应最轻微的进行移植。

第17张图片

嘿嘿，俺兄弟俩不用

然后，接受器官移植的患者还需要终身服用免疫抑制剂，以压制自身免疫系统对外来器官的排斥。其代价是感染性免疫力的降低，容易患病。这样一套配型-终身服药的同种异体器官移植方法已经成为临床上的器官移植常规。关于人类器官移植的历史，我在一片文章中专门谈到过，欢迎大家移步：
菲利普医生：从黑奴的牙齿到奇美拉——人体配件更换技术的发展简史但问题是现在需要接受器官移植的患者远多于每年能够用于移植的器官，所以异种移植的研究一直在进行积极探索。新闻报道中的基因编辑猪肾移植就是一种意义有限的探索（远未达到临床应用的地步）。
为什么说这个创新意义有限呢？主要是因为仅仅解决了超急性排斥反应，这并不足以解决异种器官移植的全部问题。而且这次人体试验也非常讨巧，受体是一位脑死亡的女性，在家属同意后，医生将猪肾移植到受体大腿的血管上，而不是像正常器官移植那样移植到髂内动静脉上：

第18张图片

正常的肾移植方法

而且移植到大腿血管上就肯定无法将肾脏装入体腔内，却方便了从外部观察肾脏的外观和功能状态。所以这些不同之处就说明这次异种肾移植手术并不是为了给肾衰竭患者续命，而是一次在人身上做的技术验证试验，甚至是作秀。而且主持这次手术的医生也是在接受各方采访的时候尽量不提这颗肾脏在患者身上成活了多久这样更加深入实质且敏感的话题，只是反复采用诸如“效果超出我们的预想”、“你所期望的尿液量”、“肌酐恢复正常”、“猪肾脏几乎立刻生效了”这样更加积极的表述。
最后我终于在一篇报道中发现该实验仅仅进行了连续54小时的观察后就结束了——而受体，那位已经脑死亡的女性的生命维持设施也撤掉了，实验结束了。
早早结束实验是因为做这次实验的人都知道，继续观察下去人体的急性排斥反应就会把这颗猪肾毁掉了，而54小时已经足够证明敲除猪α-gal基因可以让异种器官逃避超急性排斥反应，这就够了，实验结果足以让不懂移植排斥的媒体和公众，尤其是风险投资集体狂欢了。

第19张图片

嘿嘿嘿

所以媒体和公众对这个结果的反映全都是“异种动物器官用于人体移植的时代就要来了”，“器官黑市买卖即将终结”这种过于乐观的展望。

最后，基因编辑动物器官用于人体移植有没有戏呢？
有，但要解决的问题非常多。目前看，α-gal敲除后能够逃避超急性排斥反应，但α-gal仅仅是超急性排斥反应靶点中的一个，其他靶点还包括但不限于：
CMAH基因，这个基因编码的酶所催化生成的N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)是起异种移植排斥反应的重要非半乳糖抗原。CMAH 基因存在和表达能够引起异种移植免疫排斥。
β4GalNT2基因，β4GalNT2基因编码的酶能够催化Sd(a)血型抗原，当猪的器官移植到灵长类动物后，Sd(a)血型抗原能被免疫球蛋白结合而引起免疫排斥反应。
ASGR1基因，ASGR1蛋白在猪血管内皮细胞表达，可以被受体的免疫细胞识别并攻击，引起急性的血管内凝血，造成猪器官的快速失活。同时，还可以诱发异种移植后受体发生血小板减少症。
上述三个基因如果全部敲除，则可以基本上把异种移植超急性排斥反应的可能性压到最低。但新闻中的基因编辑猪仅敲除了α-gal，即α-1,3-半乳糖转移酶基因（GGTA1P基因）。
除了敲掉猪的基因，也可以导入部分人的基因，比如人CD55 、人CD59，这两个都是重要的人补体抑制因子，这种因子可减少超急性排斥反应和炎性反应的发生，可以理解为天然的抑制免疫调节剂，如果给猪导入人的CD55/59基因，就可以抑制异种移植的超急性排斥反应，保护异种移植组织器官。
而就算猪的器官完美熬过了超急性排斥反应，还有基于ABO血型和HLA复合体的急性排斥反应。如果要通过基因编辑的方法去避免急性排斥反应，那要敲除的基因可就更多了。
所以新闻中的这个成功是暂时的、高度有限的，人类距离换动物器官的技术还有很远。
那么换一种思路，还有什么方法？

可以用嵌合体动物技术，即所谓的“奇美拉”。我认为，与其对猪的多种基因进行编辑，取得基因编辑的猪器官，倒不如让猪长出人的器官来的更加方便。大体思路是对猪的受精卵进行基因编辑，使其无法长出肾脏，然后在早期胚胎阶段导入人的干细胞，最后由人干细胞在猪的胚胎内发育出人的肾脏。最后用于移植。

第20张图片
这就是所谓的嵌合体技术，感兴趣的朋友可以看我之前写的另一个介绍嵌合体的回答：
如何看待斯坦福大学进行的人羊胚胎实验？但这个技术路线最大的阻碍是医学伦理，斯坦福大学进行的人羊嵌合体胚胎也仅仅维持了28天，这个嵌合体胚胎就被销毁了，即便这个羊胚胎内只有不足万分之一的细胞是人类细胞。
如果未来我们通过缜密的基础实验和充分的伦理论证，认为这个技术可以开展试验，那么距离动物长出人体器官还有一些问题需要解决：
1，动物细胞内潜伏的逆转录病毒：猪内源性逆转录病毒（PERV）类似于HIV病毒，它会将自己的遗传信息转化为DNA，整合到宿主的基因中，从而实现永久性的潜伏。一旦条件允许，这段基因就会开始转录、翻译，最后包装成成品病毒，感染受体使其患病。这种整合到宿主基因中的病毒遗传片段叫“前病毒”。其实这也是HIV感染无法完全治愈的原因所在。好在杨璐菡博士已经于2015年通过“基因剪刀”，CRISPR-Cas 9完全剪掉了猪基因中的前病毒，这个技术已经成熟了。

第21张图片

前病毒（左图红色）复苏的过程

第22张图片

杨璐菡在做PERV基因敲除的讲演

2，器官内的主要细胞虽然是人体细胞，但器官内绵延的血管却是动物血管，这还会引起超急性排斥反应，造成器官报废。当然这个问题可以通过诸如敲除ASGR1基因来解决。
所以，解决移植器官不足的困境有多种解决技术路线，但毫无疑问的是它们都面临着医学伦理（敲掉猪的基因还好说，如果导入部分人的基因就有伦理争议）和技术的多重困难。新闻中的所谓“成功”仅仅是实验性质的，距离大规模临床应用还有很远的距离，可以说是“万里长征的又一小步”，本身是值得庆祝的。
但媒体人应该把这个进步的局限性充分告诉公众，不要让他们盲目乐观。同样的问题，前段时间国内所谓“全球首例新型人工心脏植入手术成功”也是如此，我已经做过解释：
河南成功实施全球首例新型人工心脏手术，有哪些信息值得关注？人类的，尤其是国人的技术进步是值得振奋鼓舞的，但未来还没来，吾辈需要继续努力。
请大家继续珍爱自己的原装配件，积极控制好慢性疾病，不要妄想着器官来源问题彻底解决。
同时，如果愿意的话，最好能够成为器官捐献志愿者。守望相助，度过人类器官移植重大突破前的岁月。
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6#
hyacong 发表于 2021-10-21 13:58:20 | 只看该作者
 
看到这样的医学突破，我想所有的读者都会很兴奋，或许有一天彻底解决移植排异的问题，器官短缺的问题能够迎刃而解！如果单纯回答提问者两个问题而言，那显然技术突破值得庆幸，距离人体生物改造更进一步。
中文网络世界中的相关细节报道并不多，我特意找了一下英文报道，如下：In a First, Surgeons Attached a Pig Kidney to a Human - The New York Times (nytimes.com)
其中有些细节非常值得我们关注：
一，异种异体移植的伦理问题
本来有成熟的肾移植体系，为什么能够在这位病人身上进行猪肾移植？读了原文以后，佩服美国医生、患者家属和伦理委员会！这是一位脑死亡的患者，患者家属同意主管医生在其身上进行基因编辑的猪肾移植，伦理委员会也同意了这样的临床试验。我想，凡是做过器官移植、药物临床试验或者新技术应用的专家都会体会到，能够促成这样的突破性的临床研究有多难，多少人光在这些手续上就知难而退了。
二，肾脏并未进入患者身体内
为了尽可能减少对病人的创伤，这次临床试验仅仅是选取了病人大腿处的血管与基因编辑的猪肾进行了吻合，连输尿管也并未吻合到患者膀胱内，而是放在体外，便于观察一切变化，共计观察了54个小时后，手术医生表示正常。可以说，这是一次简化的手术，简单的说只是将病人的血供用于供给猪肾，还并不是就靠猪肾来替代病人原有肾脏。不过，这也很成功了，因为路要一步一步的走。首先要测试的就是这样的基因编辑的猪肾，会不会出现严重的移植物抗宿主反映，而通过这样的观察效果还不错。这让我回想起2007年的时候，我第一次参加肾移植手术，当时还是住院医生，看到这样的手术觉得学习机会难得，又是手术台上学习一切，结果就赶上了超级性移植物抗宿主反应，刚吻合上血管以后，也就15分钟的时间，就看到肾脏逐渐变黑，移植肾没有任何的尿液出来。这还是经过配型合适的同种异体肾移植，更不要说这次的报道是异种异体移植，而且观察了2天多没问题，可见这样的成功来之不易。

第30张图片
三，路漫漫其修远兮
这是一小步胜利，也是里程碑性质的。不过，未来还要小步快跑，比如肾脏移植到身体内会如何？长期工作会如何？血管吻合口会不会因为慢性排斥出现脆弱，以至于某一天出现大出血？如何控制慢性的移植排斥？这些都是值得研究的重大问题。不过，这些不用担心，我查阅了相关文献，有关异种异体移植的研究，移植在有条不紊的进行中，或许未来的十年，会有更多振奋成果出现：
Pig kidney xenotransplantation: Progress toward clinical trials - PubMed (nih.gov)
clinical pig kidney xenotransplantation - Search Results - PubMed (nih.gov)
四，医生患者携手共同进步
这篇新闻的报道，让我感触的并不是科技进步，而是美国医生与患者、患者家属之间的信任。此前在美国进修的一年，已经深刻的感受到医生与患者之间的充分信任，简直就是战壕里的战友：【分享】美国圣路易斯华盛顿大学泌尿外科临床和科研进修 - 留学考试 - 专业医生社区，医学、药学、生命科学、科研学术交流 (dxy.cn)
医生就是负责本专业领域的专业性，力图做到精益求精，在力所能及范围内给病人最好的选择；此外，他们还有很多创新性的想法，在伦理委员会通过后，就可以向病人和家属告知。而美国的病人胆子也大，敢于尝试各种新方法，虽然并不是每次新方法都会卓有成效，但就是愿意尝试。而此次基因编辑的猪肾在脑死亡患者身上的尝试，又再一次体现了医患双方，都艺高人胆大。从患者家属方去看，他们完全可以不接受这次试验，因为弄不好搞出来宿主抗移植物反应，人可能很快死亡。或许是患者脑死亡前有过遗愿？抑或是家属思想开明，总之愿意付出和承担这样的风险，才可能促成这样的突破。
总之，每一次成功都得来不易，愿这样的成功能够再多一些！
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7#
LoveBaby712 发表于 2021-10-21 13:59:11 | 只看该作者
 
这项研究将为无数等待器官移植的病人带来了希望。
在中国，每年因终末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者约有30万人，每年器官移植数量仅约2万例，缺口巨大。绝大多数的病人因为缺乏移植器官只能苦苦等待，有些甚至在等待的过程中去世。
为此，全世界的科研人员尝试通过多种途径解决器官移植短缺问题，其中比较具有应用前景的是异种器官移植。
异种器官移植，简单的说就是通过手术的方法，将其他物种的器官或组织移植到人体中。相比较人类器官移植，用其他物种的组织和器官代替人类的器官有以下优点：
    动物器官取之不尽；动物器官比人造器官更具自然和生物性；动物器官随用随取，可克服使用人体器官存在的各种伦理及法律问题。
最早进行异种器官移植的研究是在1667年。
1667年，两名法国医生实施了第一例人类接受异种移植的病例。他们给一名15岁的男孩儿的血管里输入了12盎司(约340毫升)的羊血，结果男孩当场死亡。
1905年，法国的Princeteau进行了世界第一例异种器官移植手术。
将兔肾植入肾功能衰竭儿童体内，手术很成功，但16天后由于排异反应，儿童死于肺部感染。之后，世界各地的研究者逐步加入到异种移植器官研究之中。
1920年，俄国医生甫洛诺夫为了给病人注入青春的活力，将黑猩猩的睾丸切片植入老年男子的阴囊内，10年后，已有数百人接受了这样的手术，女性也接受猩猩卵巢组织移植以治疗更年期症状。
1995年，57岁的美国帕金森症患者约翰逊接受了猪神经细胞移植手术。科学家们将8只猪胚胎从母猪体内取出，并从每个胚胎中取出少量脑组织，放入约翰逊脑中的损害部位。出院后约翰逊的行动能力大大提高，每天可以工作一段时间，还重新开始了他最爱的钓鱼。
虽然异种器官移植给人类移植器官的短缺带来希望，但就目前来说异种器官移植还面临一些巨大的障碍。
异种移植排斥反应

相对于同种异体移植，异种移植的排斥反应更为复杂，更难克服，主要包括超急性排斥反应(HAR)、急性血管性排斥反应(AVR)、急性细胞性排斥反应(ACR)。

超急性排斥反应的机理：供体内存α-1，3半乳糖基转移酶，其组织血管内皮细胞表面存在着糖类表面抗原Galα-1-3Gal末端糖残基，而人体血清中有2%IgM和IgG为αGal天然抗体。
早期人们选择与人类最为相似的灵长类动物作为异体器官移植研究，因为一些灵长类动物与人之间的器官移植属“协调性异种移植”，人体内不存在针对对方组织的天然抗体(IgM类)， 所以一般不会发生超急性排斥。
但灵长类动物来源稀缺，不可能作为人体器官的稳定供体。
由于猪的器官大小与人类相近，也与人器官的生理功能相似，加上饲养方便，因此被认为是人类异种器官的合适来源。以猪胰岛素为例，猪胰岛素与人胰岛素相差仅一个氨基酸，可以在人体发挥应有的功能。
但猪与人之间的器官移植属“非协调性异种移植”，所以超急性排斥便成了异种器官移植的第一道障碍。
人-猪之间移植时，XNA与αGal发生特异性结合形成免疫复合物(IC)，IC中抗体分子的Fc段可触发补体分子的活化，而后经过一系列补体反应的活化阶段形成攻膜复合体，针对异体组织发生细胞裂解作用，诱发超急性排斥反应。
本次器官移植使用的猪，就是先通过基因工程敲除编码猪α-1，3半乳糖基转移酶的基因，从而逃避免疫系统的攻击。

第32张图片
经过基因敲除，超急性排斥得到了很大程度的避免，体外实验很成功，两天时间内移植肾成功过滤废物和产生尿液，并且没有引发排异反应。
避免超急性排斥是实现异种器官移植的最重要一步，也是数十年来人类寻求使用动物器官异种移植挽救生命的重要一步，为未来几年在活人身上进行猪肾或心脏移植铺平了道路，也为成千上万的器官移植等待着带来了生的希望。
不过，超急性排斥虽然得到了解决，但还存在其他问题可能会显著缩短异种器官移植者的生存周期，甚至对整个社会造成危害。
病原微生物感染

同种移植具有传播感染性疾病的风险，与同种移植不同的是，异种移植有导致受者感染未知的动物源性病原的潜在危险，这可能影响到患者的家庭、朋友，甚至对整个社会造成严重危害。
目前认为，可能具有潜在感染风险的病原微生物包括内源性逆转录病毒(PERV)、猪巨细胞病毒(PCMV)、戊型肝炎病毒(HEV)、猪嗜淋巴细胞疱疹病毒(PLHV)和猪圆环病毒(PCV)等。
虽然通过无病原环境的封闭饲养、剖宫产技术及严格的检疫措施，可以保证绝大部分外源性病原在异种移植前被清除。然而，猪的基因组内还存在PERV序列，要将其从供者中清除是相当困难的。

第33张图片
另外，上述实验过程中被敲除的基因产生的抗Galα-1-3Gal抗体对防止表面携带Galα-1，3Gal结构的病原体侵染有作用。这些病原体包括寄生虫如：锥虫和利什曼原虫、细菌和病毒。抗α-Gal抗体能激活补体，使灵长类动物血清中的鼠源逆转录病毒溶解。如果除去抗α-Gal抗体，将使这种保护作用不复存在。

再加上异种移植比同种移植要求使用更多的免疫抑制剂，免疫抑制将增加异种感染的可能性，提供病毒一个适应新环境的好机会。而且免疫抑制导致持续性病毒如EBV、CMV的活化，使得逆转录病毒诱导的疾病进一步发展。
如果这些病毒暂不发作，则有可能与移植病人感染的人类病毒进行基因重组，产生一种难以控制的新病毒，这类病毒如在人类中传播，后果将十分严重！！！
总的来说，虽然我们已经在解决了异种器官移植超急性排斥问题上迈出了重要一步，但距离真正的异种器官移植还有很长的路要走，相信在不久的将来，异种器官移植就可以走上临床挽救更多患者生命。
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8#
@Xizi_mTOKrNLi 发表于 2021-10-21 14:00:03 | 只看该作者
 
这回真的吃啥补啥了……
要不要屯点牛鞭虎鞭……
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9#
如若相忘 发表于 2021-10-21 14:00:12 | 只看该作者
 
在不同物种之间移植器官和组织（异种移植）的可能性长期以来一直是移植研究人员难以实现的目标。在 1970 年代和 1990 年代，不少外科医生进行了异种移植的尝试，将非人类灵长类动物的肝脏或心脏移植到患者身上，但大多数灵长类动物器官在移植后早期，因排斥或手术并发症而衰竭。
一个特别的例子是婴儿法伊，一个垂死的婴儿用狒狒心脏活了 21 天，比任何拥有猿猴心脏的人都多活了两周。

第36张图片

（1984 年 10 月 30 日，加利福尼亚州洛马琳达的洛马琳达大学医学中心展示了婴儿接受狒狒心脏移植的婴儿 Fae。 -杜安·R·米勒）

灵长类动物病毒传播的高风险以及大多数大型灵长类动物被归类为濒危物种在内的多种原因，使得灵长类动物不再是受欢迎的器官移植来源动物。
而猪却被视为首选动物，原因有多种：
    猪器官在解剖学上与人体器官相似，且猪有各种大小；猪产仔数大，妊娠期短，易于繁殖；每年有数百万头猪被屠宰供人类食用，因此使用猪的器官治疗人类疾病在伦理上没有异议；还有一个事实是猪适合基因工程。
猪对人移植的两个主要候选器官是肾脏和心脏。最近，一项新的测试使猪器官移植离人类更近一步。
猪器官移植同样存在免疫排斥的问题，早期研究发现，人类免疫系统攻击对象是一种存在于猪及其他非灵长类动物细胞表面的糖α-1,3-半乳糖（α-gal）。 人和非人灵长类动物体内存在针对α-gal的抗体，抗原抗体结合后在数小时内即可引发超急性排斥反应，而这正是引起器官排斥反应的启动因素。
而现在，来自United Therapeutics 的子公司 Revivicor 就这一问题就猪进行了基因改造。下图这张小猪猪照片是由 Revivicor 于 2020 年 12 月提供，照片显示了一只“GalSafe”猪，它经过基因工程以消除猪细胞中的α-gal。

第37张图片
为了初步验证效果，在得到一名已故妇女（本人曾希望捐献自己的器官）的家人同意后，科学家们将其中一只猪的肾脏连接到这名已故妇女体外的一对大血管上，以便观察两天。结果证明，经过基因改造过的猪肾脏做到了它应该做的事情：过滤废物并产生尿，并且没有引发排斥反应。这是数十年来寻求有一天使用动物器官进行挽救生命的移植的一小步。
去年 12 月，美国食品和药物管理局批准了 Revivicor 猪的基因改变，可安全用于人类食品和药物。但 FDA 表示，在将猪器官移植到活人身上之前，相关企业仍需要提交更多的文件。
参考：
    Groth C. G. (2007). The potential advantages of transplanting organs from pig to man: A transplant Surgeon's view. Indian journal of urology : IJU : journal of the Urological Society of India, 23(3), 305–309. https://doi.org/10.4103/0970-1591.33729https://medicalxpress.com/news/2021-10-pig-to-human-transplants-closer.html
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10#
世界末日都没死 发表于 2021-10-21 14:01:00 | 只看该作者
 
这个技术的价值：
能有效解决人口贩卖，人体器官黑色买卖的问题
能缓解移植器官不足的问题。提高肾衰竭病人成活率。
利润很高。
至于人体生物改造。
这个还很远。
从异种同类器官上得到的功能是不如本种器官的。比如猪肾和人肾。
从异种异类器官上想得到功能可能需要全身改造。比如力大无穷的胳膊是需要配套的心脏和神经的。翅膀是需要配套的全身轻型骨骼的。
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