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[闲聊] 儿童EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则专家共识

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纷飞的短发 发表于 2022-1-19 18:16:59 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
儿童EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则专家共识 第1张图片
EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）为疱疹病毒科，γ亚科，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒，主要通过唾液传播，也可经输血传染。EBV在正常人群中感染非常普遍，90%以上的成人血清EBV抗体阳性。原发性EBV感染为患者第一次感染EBV，其典型临床表现为传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM），在婴幼儿，也可为无症状感染或其他不典型临床表现。原发性EBV感染后，病毒在记忆性B淋巴细胞中建立潜伏感染，受感染者成为终身病毒携带者，其咽部可不定时排泌病毒，成为重要的传染源。EBV再激活是指机体免疫功能受到抑制和某些因素触发下，潜伏感染的EBV被激活而产生病毒复制，引起病毒血症，外周血中能检测到高拷贝的病毒核酸。EBV再激活可以引起相应的临床表现，也可为原有疾病的伴随现象。随着生活习惯的变化和卫生条件的改善，我国儿童原发性EBV感染的年龄逐渐增大，但10岁时仍有近90%的儿童血清EBV抗体阳性，研究显示我国IM的发病高峰年龄在4~6岁。但西方发达国家的资料显示，6岁以下儿童原发性EBV感染大多表现为无症状感染或仅表现为上呼吸道症状等非特异性表现，但在青少年约50%表现为IM。因此，我国与西方发达国家IM的发病高峰年龄不同。
EBV是一种重要的肿瘤相关病毒，与部分鼻咽癌、胃癌和淋巴瘤等肿瘤性疾病的发生有关。EBV感染也可引起许多非肿瘤性疾病，如原发感染所致的IM，慢性活动性EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）以及EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV-HLH）等，上述3种EBV感染相关疾病在儿童多见，严重危害儿童生命健康，但其诊治存在不规范，如诊断标准的可操作性欠佳、存在过度抗病毒治疗等。全国儿童EB病毒感染协作组联合中华医学会儿科学分会感染学组和血液学组专家，在2016年制定了“儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议”，促进了这3种疾病的规范诊治。近年，IM、CAEBV和EBV-HLH的诊治又有新的进展，特别是国内也有单中心的IM抗病毒治疗效果研究，在CAEBV和EBV-HLH的诊治方面也有一些研究成果。为更新和规范这3种疾病的诊断和治疗，全国儿童EB病毒感染协作组再次联合中华医学会儿科学分会感染学组和血液学组专家，通过数次线上会议和邮件通讯等方式，在2016年建议的基础上，修改讨论形成本专家共识，为儿童EBV感染相关疾病的诊治提供指导。本共识的目标读者为各级儿科临床医师。本共识涉及EBV相关的实验室诊断方法请参见“EBV感染实验室诊断和临床应用专家共识”。
一、IM
1. 概念：IM是原发性EBV感染所致的一种主要临床综合征，其典型临床“三联征”为发热、咽峡炎和颈部淋巴结肿大，可伴有肝脾肿大，典型外周血特征为淋巴细胞和异型淋巴细胞增加。IM是一种良性自限性疾病，多数预后良好，但也可发生如上气道梗阻、脑炎、脑膜炎、心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症，少数可出现噬血细胞综合征等严重并发症，需要仔细评估和随访。
2. 临床特点：我国儿童IM发病的高峰年龄在4~6岁，其临床特点如下。（1）90%~100%的病例有发热，约1周，重者2周或更久，幼儿可不明显。（2）约50%患儿的扁桃体有灰白色渗出物，25%上腭有淤点。（3）80%~95%的病例有浅表淋巴结肿大。任何淋巴结均可受累，但以颈部淋巴结肿大最为常见。（4）脾脏肿大发生率为35%~50%。（5）肝脏肿大发生率45%~70%。（6）15%~25%的病例可有眼睑水肿。（7）皮疹出现率15%~20%，表现多样，可为红斑、荨麻疹、斑丘疹或丘疹等。
3. 诊断标准：IM的诊断依据包括临床表现、原发性EBV感染的实验室证据和非特异性实验室检查（表1）。临床诊断病例需满足临床表现中任意3项及非特异性实验室检查中任意1项，确诊病例需满足临床表现中任意3项及原发性EBV感染的实验室证据中任意1项。
4. 鉴别诊断：要注意鉴别巨细胞病毒、腺病毒、弓形虫、嗜肝病毒、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）及风疹病毒引起的类传染性单核细胞增多症以及链球菌引起的咽峡炎；巨细胞病毒、弓形虫和HIV等感染者外周血中也可见异型淋巴细胞，但其比例常为3%~5%。根据病原学检查和外周血常规检测，不难鉴别。
5. 原发性EBV感染的不典型表现：在婴幼儿可为无症状感染或仅表现为上呼吸道感染。如果血清学证实为原发性EBV感染，其临床表现不符合典型IM的临床特征，而以某一脏器受累为主，如肝炎、间质性肺炎和脑炎等，若除外其他病原所致，则可诊断为相应脏器炎症，如肝炎、间质性肺炎或脑炎。（1）EBV相关性肝炎，由于EBV本身不感染肝细胞和胆管上皮细胞，EBV相关的肝损伤往往是EBV感染后淋巴细胞浸润导致的免疫损伤，因此，EBV肝炎诊断要慎重，注意鉴别其他原因引起的肝炎，如病毒性肝炎、巨细胞病毒肝炎、肝豆状核变性以及自身免疫性肝炎等。（2）EBV间质性肺炎，临床表现符合间质性肺炎诊断、EBV血清学检测提示原发性EBV感染且肺泡灌洗液中EBV-DNA检测阳性或EBV编码的小RNA（Epstein-Barr virus encoded small RNA，EBER）原位杂交检测阳性，并除外其他感染，可以确诊为EBV感染间质性肺炎；若没有肺泡灌洗液中EBV检测结果，诊断要谨慎。（3）EBV脑膜炎或脑炎，临床表现符合中枢神经系统感染、EBV血清学检测提示原发性EBV感染，且除外其他原因所致脑炎，或脑脊液EBV-DNA检测阳性，可以确诊为EBV脑膜炎或脑炎。脑脊液EBV特异性抗体检查的结果分析要慎重，一方面该试剂是否适合进行脑脊液检测，另一方面，脑炎患儿由于蛋白增加可能有假阳性。
6.治疗原则：IM为良性自限性疾病，多数预后良好，以对症支持治疗为主。（1）一般治疗包括急性期应注意休息，如肝功能损伤明显应卧床休息，并按病毒性肝炎给予护肝降酶治疗。（2）不推荐常规抗病毒治疗。阿昔洛韦、伐昔洛韦或更昔洛韦等药物通过抑制病毒多聚酶、终止DNA链的延伸而产生相应抗病毒作用。抗病毒治疗可降低病毒复制水平和咽部排泌病毒时间，但并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症的发生率。因此，国外对IM并不常规抗病毒治疗。国内也有单中心研究显示，抗病毒治疗不能获得临床效果。病情重、进展快或有并发症者可进行抗病毒治疗，热退后可考虑停用，并发脑炎者可适当延长至2~3周。（3）抗菌药物的使用方面如合并细菌感染，可使用敏感抗菌药物，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起超敏反应，加重病情。（4）糖皮质激素的应用方面，如发生上气道梗阻、脑炎、脑膜炎、心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症的重症患儿，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状，泼尼松1 mg/（kg·d）（每日最大剂量不超过60 mg）或等效激素。（5）防治脾破裂，应避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作。①限制或避免运动，由于IM后脾脏的病理改变恢复很慢，因此，患儿尤其青少年应在症状改善2~3个月才能剧烈运动；②进行腹部体格检查时动作要轻柔；③注意处理便秘；④应尽量少用阿司匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小板减少。
二、CAEBV
1.概念：CAEBV的本质是淋巴细胞增殖性疾病。CAEBV的临床特征为发热、淋巴结肿大、肝脾肿大和肝功能异常等IM样症状持续存在或退而复现，伴多脏器损伤，如间质性肺炎、视网膜炎等严重并发症。CAEBV 的发病机制尚不清楚，绝大多数CAEBV患儿无明确免疫缺陷的证据，有少数CAEBV病例存在穿孔素等基因变异。CAEBV的主要病理生理特征为EBV持续感染T细胞、NK细胞或B细胞并克隆性增殖，可以是单克隆、寡克隆和多克隆性增殖，表达潜伏感染抗原和部分裂解感染抗原，较少病毒颗粒的产生；T细胞、NK细胞或B细胞中EBV的潜伏感染类型与EBV相关霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌中EBV的潜伏感染类型一致，属于潜伏感染Ⅱ型，表达EBV核抗原（Epstein Barr nuclear antigen，EBNA）-1、潜伏膜蛋白（latent membrane protein，LMP）-1、LMP-2、BamHI-A右向转录物（BamHI-A rightward transcripts，BARTS）和EBV编码的小RNA1和2（EBV-encoded small RNAs 1 and 2，EBERs）基因。根据克隆性增殖的感染EBV的细胞类型，CAEBV可分为T细胞型、NK细胞型和B细胞型。CAEBV预后较差（T细胞型预后更差），可并发EBV-HLH或进展为淋巴瘤。日本Kimura等报道，82例CAEBV患儿中，43%（35例）在诊断5个月至12年死亡。北京儿童医院曾报道53例儿童CAEBV病例，随访的42例患儿中，26.2%（11例）在发病7个月至3年死亡。
2.临床特点：多种多样，其主要特征是IM样症状持续存在或退而复现，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少、贫血、淋巴结肿大、蚊虫叮咬局部过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎等。CAEBV的病程迁延、反复，可出现严重的并发症，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）、淋巴瘤、弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎等。
3.诊断标准：CAEBV的诊断依据见表2，同时满足IM类似临床表现持续或反复发作3个月以上、有EBV感染的组织病理证据和排除目前已知自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述临床表现3条者，可以诊断CAEBV。诊断CAEBV后，应进一步确定EBV感染的细胞类型，有助于治疗和预后的评估。
4.鉴别诊断：由于CAEBV的临床表现是非特异性的，要注意排除其他感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷病引起的相似的临床表现。
5.治疗原则：国内外尚无统一治疗方案。抗病毒治疗无效，免疫抑制治疗、细胞毒药物化疗或CTL细胞治疗可控制病情，但大多数患儿会复发，导致疾病进展。除常规对症支持治疗外，目前CAEBV的治疗方案主要参照日本EBV协作组提出包括化疗和异基因造血干细胞移植的“三步疗法”。
第一步为免疫抑制治疗，目的是控制合并的高细胞因子血症。泼尼松龙1~2 mg/（kg·d），口服；环孢素 3 mg/（kg·次），每12小时1次，口服；依托泊苷（VP-16）每周150 mg/m2，静脉滴注，不合并HLH可不使用VP-16。总疗程4~8周。第二步治疗期间仍持续口服环孢素 2~3 mg/（kg·次），每12小时1次，并持续口服小剂量泼尼松龙0.2~0.3 mg/（kg·d）。
第二步为联合化疗，目的是尽可能清除被EBV感染的淋巴细胞。（1）改良CHOP方案（一线方案）：长春新碱1.5 mg/m2（最大量2 mg），静脉推注，第1天；环磷酰胺750 mg/（m2·d），静脉滴注，第1天；吡柔比星25 mg/（m2·d），静脉滴注，第1~2天；泼尼松龙50 mg/（m2·d），口服，第1~5天。可根据患儿的情况酌情加用每周1次的VP-16，100~150 mg/（m2·d）。（2）ESCAP方案（二线方案）：VP-16 150 mg/m2，静脉滴注，第1天，可根据患儿的情况酌情加用每周1次；阿糖胞苷1.5 g/（m2·次），每12 小时1次，共8次，静脉滴注，第1天晚上开始；左旋门冬酰胺酶6 000 U/m2，肌内注射，每天1次，第5~9天；甲泼尼龙62.5 mg/（m2·次），每12小时1次，共8次，静脉滴注，第1天晚上开始；泼尼松龙30 mg/（m2·d），口服，第6~9天。CAEBV易发生消化道并发症，化疗过程中合并消化道出血时，需禁食水，输注Ⅶ因子、血浆、血小板，予氨甲苯酸等止血治疗，并补液、使用制酸剂等，必要时结肠镜或手术止血治疗。消化道穿孔需急诊手术治疗。合并冠脉瘤或其他动脉瘤时需口服华法林、阿司匹林等抗凝治疗。国内外尚无统一的疗效评估标准，血清或血浆中EBV-DNA载量是监测病情和治疗效果的指标之一。在每个疗程化疗后以及移植前后需定期监测，外周血EBV-DNA降低10倍以上为治疗有效。根据临床表现和外周血EBV-DNA载量将化疗后疾病状态分为活动期和非活动期，疾病活动定义为存在CAEBV相关症状和体征，如发热、肝炎、明显肝脾淋巴结肿大、血细胞减低和（或）进展性皮肤损伤，伴有外周血EBV-DNA载量升高。“第二步”中若一线治疗无效，则需二线治疗，如化疗方案均无效或病情进展需紧急造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）。
第三步为异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）。应争取经过化疗和免疫抑制治疗使CAEBV患儿在移植前达到疾病无活动，可明显改善预后；对于化疗药物治疗无效的疾病活动患儿，需要紧急移植，但移植后生存率明显降低。
国外CAEBV预处理方案逐渐被减低强度预处理方案所替代，其作为预处理方案极大地提高了CAEBV 患儿Allo-HSCT的总生存率。因国内供者多以单倍型移植为主，故以清髓预处理方案为主。
三、EBV-HLH
1.概念：HLH又称噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一类系统性高炎症反应综合征，儿童和婴儿期高发，细胞因子风暴在其致病机制中起重要作用。HLH的临床特点主要为细胞因子风暴引起的过度炎症反应导致的脏器损伤，起病急，进展迅速，严重者未经及时治疗可迅速发展为多脏器功能衰竭，甚至危及生命。HLH分为原发性HLH（primary HLH，pHLH）和继发性HLH，EBV-HLH是由EBV感染诱发或相关的HLH，多见于我国、日本等亚洲人群，其病理生理机制为EBV感染的CTL细胞和NK细胞功能缺陷，并异常活化，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。EBV-HLH的预后较差，病死率超过50%。
EBV感染的不同状态均可发生HLH，如原发性EBV感染、EBV既往感染再激活、CAEBV或EBV相关淋巴瘤等，EBV相关淋巴瘤发生HLH通常被列为肿瘤相关HLH。pHLH可由EBV感染诱发，如穿孔素、SH2D1A基因等变异，这些病例实际上属于原发性HLH的范围，而EBV感染在这些病例中主要扮演了触发因素的角色。一些EBV-HLH病例中虽然没有检测到已知HLH相关性基因变异，但并不能完全排除原发性HLH的可能，因其可能存在目前尚未确定的基因变异。
2.临床特点：由于HLH是一个临床综合征，具有异质性，临床表现多样并缺乏特异性，主要与高炎症因子血症和受累脏器相关。常见的临床表现为持续性高热、肝脾和（或）淋巴结肿大、贫血、出血，部分患儿可表现为黄疸、皮疹、中枢神经系统症状，包括嗜睡、易激惹、抽搐、意识障碍、颅压升高以及神经定位体征等。
3.诊断标准：EBV-HLH的诊断依据包括HLH的诊断和EBV感染两个方面（表3），同时满这两个诊断者，可以诊断EBV-HLH。HLH诊断过程中应注意，早期诊断和早期治疗是HLH患儿治疗成败的关键，HLH晚期如已经发生细胞因子风暴并造成多脏器功能衰竭常不可逆。对于发热、血细胞减低伴有肝脾肿大或肝酶异常的患儿应考虑HLH的可能性，需密切观察患儿病情变化并监测HLH相关指标，以便早期诊断HLH
4.鉴别诊断：由于不同EBV感染状态所致HLH治疗和预后不同，pHLH常由EBV感染诱发，且一些EBV相关淋巴瘤也可发生HLH，故需做以下鉴别诊断。（1）pHLH通常在婴幼儿时期发病，但成人期发病最终被诊断为pHLH的病例也不少见。有家族史和基因筛查阳性可鉴别。部分pHLH由EBV感染诱发，没有明确基因缺陷前，可诊断为EBV-HLH，明确基因缺陷后应诊断为pHLH。已发现的与pHLH相关的基因有17个，PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2，分别与FHL 2~5型相关；若为男孩，需注意XLP相关的SH2D1A和BIRC4基因的致病性变异。如患儿有白化症状，注意Rab27a、LYST和AP3B1基因的变异。EBV相关HLH还需要关注MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1和RASGRP1基因。（2）CAEBV常合并HLH，诊断除满足HLH标准外，尚需满足CAEBV诊断标准。CAEBV合并HLH预后相对较差，治疗需化疗并Allo-HSCT，临床需注意鉴别。（3）部分血液系统恶性肿瘤可以继发HLH，即肿瘤相关HLH，全身影像学检查寻找可能的肿瘤病灶，必要时做正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）-CT检查，行骨髓穿刺了解有无肿瘤浸润，抽取胸腹积液离心后病理学检查寻找肿瘤细胞，若有明显肿大的淋巴结应及时行淋巴结活检以明确是否存在肿瘤相关HLH，上述检查应尽量在加用激素或化疗前进行。（4）最容易合并HLH的是幼年特发性关节炎全身型，可由EBV等感染诱发，如果表现为典型的皮疹、关节炎，临床鉴别不难。部分患儿以HLH起病，临床表现与EBV-HLH不易鉴别，此类患儿病初多表现为白细胞升高、中性为主、C反应蛋白明显升高、红细胞沉降率快等高炎症反应，与EBV-HLH不同。（5）其他感染相关HLH主要靠病原学协助诊断，如核酸和特异性抗体检测、病原培养等，寄生虫感染的患儿还要注意流行病学史。诊断感染相关HLH时应慎重，感染可能仅是原发HLH的诱发因素，即使有明确的病原学依据，仍需进行HLH相关基因学检验以除外原发HLH。
5.治疗原则：阿昔洛韦等抗EBV治疗无效。除常规的对症支持治疗外，主要依靠化疗，部分患儿需要HSCT治疗。EBV-HLH病情凶险，进展迅速。病情严重者不及时治疗其生存时间很少超过2个月，所以早期、恰当和有效的治疗非常重要。疑诊HLH需尽量在最短的时间内（24~48 h）完成所有HLH确诊检查及相关病因学检查，并监测HLH相关指标，一旦符合诊断标准，或高度怀疑HLH而由于部分HLH相关检验结果未回报未完全达到诊断标准，但病情进展迅速者，应立即开始治疗。（1）个体化分层治疗。目前国际组织细胞协会推荐使用HLH-1994方案，具体方案参照国内“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗建议”中治疗方案。由于HLH是一类综合征，可由多种原因引起，其治疗应提倡个体化，在治疗过程中及时评估 HLH相关指标，化疗效果不佳的难治性HLH或反复复发的EBV-HLH应及时进行补救治疗和HSCT。CAEBV相关HLH建议按上述CAEBV治疗。由于HLH的治疗因原发病和疾病的严重程度而不同，目前临床上在应用HLH-1994方案时会有一些调整。①对于轻症患儿单用激素即可控制病情可暂缓或不用VP-16。②VP-16的剂量和频率可酌情调整。③并非所有患儿均需维持治疗。（2）Allo-HSCT。移植的适应证为难治和复发的EBV-HLH。由EBV感染诱发的pHLH，CAEBV合并的EBV-HLH诊断明确后尽早开始移植相关准备，对于化疗无效患儿则直接行紧急移植。病情活动状态下紧急移植出现包括毛细血管渗透综合征、肝静脉闭塞病、血栓性微血管病、重症移植物抗宿主病等严重移植相关并发症风险明显升高，严重影响预后。


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