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[闲聊] 新冠COVID-19命名及疫苗原理

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当归十年 发表于 2022-5-27 15:11:31 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
免疫三道防线

我们的身体中，有三道健康防线：第一道，是皮肤和黏膜；第二道，是白细胞和部分物质；第三道，是免疫器官和免疫细胞借助血液循环和淋巴循环组成的。
第一道防线是由皮肤黏膜等组成的。作为人体最直接接触外界的部分，第一道防线就像一堵围墙，拥有很强大的阻挡病原体进入机体的能力。比如能抵抗艾滋病病毒的唯一防线就是皮肤，当皮肤破溃，体液接触时，HIV病毒就会侵入人体。
第二道防线是由吞噬细胞、体液杀菌物质等非特异性免疫细胞组成的，这些免疫细胞并不能特异性的识别入侵机体的外来物，但可以识别异物和本体的区别，然后包裹吞噬异物，释放自身细胞内的消化酶，希望能溶解消灭异物。就像我们常见的保安，可能本事没有警察厉害，但是他们可以识别外来者，尽可能的阻止其进门。
第三道防线就是特异性免疫了，相当于人体中特殊的部队（武警），特异性免疫是获得性免疫或适应性免疫，是获得免疫经后天感染或人工预防接种（如疫苗、免疫球蛋白等），是人体获得抵抗感染的能力。需要微生物、化学物质等抗原物质刺激后才能够形成，并与该抗原特异性结合。也就是说特异性免疫只针对一种病原或有害物质。我们身体中的第三道防线，并不是天生的，而是后天产生，这产生的根本，就是疫苗，疫苗让我们身体中的第三道防线对某一种细菌、病毒产生独特的记忆，当我们的身体出现这种特定病毒时，第三道防线就开始起作用，将其杀死。这也就是为什么我们要从小到大注射多种疫苗的原因。

新冠COVID-19命名及疫苗原理 第1张图片
新冠病毒分类与命名

冠状病毒科（Coronaviridae）是套式病毒目（Nidovirales）下属的一个病毒科，又可进一步分为冠状病毒亚科（Coronavirinae）和环曲病毒亚科（Torovirinae）。我们通常所说的冠状病毒不是指某一种病毒，而是所有冠状病毒亚科成员的统称。在2012年出版的ICTV第九次病毒分类报告中，冠状病毒亚科被分为Alpha冠状病毒、Beta冠状病毒、Gamma冠状病毒和Delta冠状病毒四个属，其中Alpha-和Beta-这两个属的冠状病毒主要感染哺乳动物，所有人冠状病毒也全部位于这两个属。Beta冠状病毒属又进一步可分为A、B、C、D四个系（lineage），其中lineage B只有唯一的一个病毒种（species）——SARS-related coronavirus，即SARS相关冠状病毒。

新冠COVID-19命名及疫苗原理 第2张图片
2018年ICTV发表了关于冠状病毒分类的新提案（2017.013S），冠状病毒所包括的病毒种数比原来有了大幅增加。具体地看到Beta冠状病毒属，在ICTV的新提案中，属于Beta冠状病毒的冠状病毒种从原来的7个增加到了12个，这12个种又分别属于5个不同的亚属（Sub-genus）。

新冠COVID-19命名及疫苗原理 第3张图片
2020年2月11日，WHO宣布将此次新型疾病更名为COVID-19，其中CO代表冠状，VI代表病毒，D代表疾病。同一天，国际病毒分类委员会（International Committee on Virus Taxonomy，ICTV）提议根据生物遗传学进行分析，因为新型冠状病毒和SARS有较近亲缘关系，将此次的新型病毒命名为SARS-CoV-2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，严重急性呼吸综合征冠状病毒2）。
判定一个新病毒在分类学上是属于已有的病毒种还是属于一个全新的病毒种，需要参照ICTV的病毒定种规则。对于不同科的病毒，定种的规则是不一样的。就冠状病毒而言，需要比较新病毒和已知病毒在ORF1ab编码的非结构蛋白上的序列一致性。具体来说，非结构蛋白上有七个保守的复制酶结构域对于冠状病毒的定种至关重要。这七个结构域分别是：位于nsp3上的ADRP（二磷酸腺苷核酸糖-1”-磷酸酶）、nsp5（3CLpro，3C主蛋白酶）、nsp12（RdRp，RNA依赖的RNA聚合酶）、nsp13（Hel，解旋酶）、nsp14（ExoN，核糖核酸外切酶）、nsp15（NendoU，尿苷酸特异性核糖核酸内切酶）、nsp16（O-MT，O-甲基转移酶）。按照ICTV在其第九次分类报告中提出的定种规则：把这七个复制酶结构域的氨基酸序列串联起来，如果两个冠状病毒之间的序列一致性大于90%这个阈值，则表示两个冠状病毒属于同一个种。
虽然新冠病毒和SARS冠状病毒基因组有大约20%的差异，但它们的ORF1b保守性相对较高，而ORF1b编码的非结构蛋白占据了上述七个复制酶结构域的大部分。经过比较，新冠病毒和SARS冠状病毒在这七个结构域上的氨基酸序列相似度达到了94%。因此，按照ICTV的冠状病毒分类规则，新冠病毒和SARS冠状病毒属于同一个病毒种，即SARS相关冠状病毒。
新冠病毒和SARS病毒有一些相似的地方：都可引起重症肺炎、都和野生动物有关，发生的季节也相似，但是它们的差异也是很明显的。新冠病毒和SARS病毒的全长基因组序列相似度也只有80%左右。冠状病毒的S基因编码负责受体结合的刺突蛋白、与病毒致病性密切相关，而新冠病毒和SARS病毒的S基因序列相似度仅为73%。由此看来，新冠病毒和SARS病毒存在不小的差异，这些差异也导致了它们的病原生物学特性有所不同：新冠病毒的致病力和SARS病毒相比只能是个弟弟，发展为重症的比率和致死率远低于SARS，但传播能力却强过SARS。而且新冠病毒比SARS病毒更狡猾，潜伏期更长。由此我们可以看出，新冠病毒和SARS病毒存在诸多明显的区别，是两回事。世界卫生组织在其官网也进行了说明：2019-nCoV is from the same family of viruses as SARS-CoV but it is not the same virus，明确表示新冠病毒和SARS病毒是不同的病毒。进化树也直观地显示出，新冠病毒不是SARS冠状病毒的进化版或者变异版，不是SARS 2.0，而是和SARS冠状病毒是平行的关系。

新冠COVID-19命名及疫苗原理 第4张图片
2月19日，我国科学家们发表在《柳叶刀》的通讯文章中，呼吁不使用SARS-CoV-2这个名字，而改为HCoV-19，主要原因包括:
1、SARS是疾病名称，将新病毒命名为SARS-CoV-2会对一些病毒学知识不足的科学家及公众产生严重的误导，他们会认为新型病毒会导致SARS或类似疾病；
2、新病毒与SARS样或SARS相关冠状病毒不同，两种病毒的基因序列有差异；
3、新病毒在生物学、流行病学及临床特征方面与SARS病毒有区别，而且新名称也与疾病名称COVID-19不相符；
4、新病毒引发的疫情还在发展中，还远没有结束。新病毒可能会演变为一种低致病性、高传播性的冠状病毒，像季节性流感那样每年冬天卷土重来。鉴于新病毒引起的全球效应，理应有一个新的独立的名字。
ICTV随后回复：基于现有的遗传序列相似度的命名体系中，SARS（严重急性呼吸综合征，对应病毒为SARS-CoV，病毒英文SARS-associated coronavirus）和MERS（中东呼吸综合征，对应病毒为MERS-CoV，病毒英文Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus）作为一个新物种的第一个被鉴定的代表，符合命名新种名的条件，但是对于新冠病毒来说，遗传分析证明它属于已经建立的病毒科属，不构成命名新种名的条件，目前已经发现它和SARS-CoV亲缘关系最近，所以可以将其归类为这一已知种，这也是新冠病毒被命名为SARS-CoV-2的主要原因。
所以尽管有争议，SARS-CoV-2这个名字恐怕要一直用下去了。

新冠COVID-19命名及疫苗原理 第5张图片
疫苗分类

疫苗的类型可以分为6个大类：灭活疫苗、重组病毒载体疫苗、蛋白亚单位疫苗、减毒活疫苗、病毒样颗粒疫苗、核酸疫苗。
目前各国研发的疫苗主要有三种技术路径，分别是：灭活疫苗、腺病毒载体疫苗（一种重组病毒载体疫苗）、核酸疫苗。由于事态紧急，新冠疫苗的研发进程由常规疫苗研发的10-15年被压缩到了1-2年。新冠病毒SARS-CoV-2的结构蛋白包括S蛋白、N蛋白、E蛋白、M蛋白。对于SARS-CoV-2而言，只有直接针对S蛋白的中和抗体才能够中和病毒的毒力、阻止病毒对机体的感染。但是这并不意味着针对其他部分的抗体无效，包含N蛋白或者其他非结构蛋白的疫苗抗原也许可以诱导机体产生更为均衡的体液免疫和T细胞免疫应答。
其次，病毒的接种方式也会影响其对机体的免疫保护作用。目前疫苗多数采用通过肌肉注射等胃肠道外接种方式进行，这种接种方式诱导产生的保护性的IgG抗体能够出现在呼吸道粘膜上，但并不能诱导产生足够的粘膜IgA或者肺部的组织定居型T细胞，相较而言，呼吸道粘膜给药的方式能够很好地诱导抗体和组织定居型T细胞，但是亚单位疫苗、核酸疫苗和蛋白疫苗并不适用于呼吸道给药的方法，因为这些疫苗会使用一些并不安全的免疫佐剂。
灭活疫苗

灭活疫苗是在体外培养新冠病毒，然后将其灭活，丧失毒性，是病毒失去感染性和复制力，利用病毒的“尸体”刺激人体产生抗体，让免疫细胞记住病毒的长相。这是一种比较传统的技术路线。灭活疫苗不仅需要佐剂，常常也需要进行多次接种来加强免疫。北京科兴生物的疫苗采用的就是灭活苗和明矾佐剂，因为使用了明矾等佐剂，这类疫苗不适用于呼吸道接种，而且只能诱导低水平的CD8+T细胞活化，但是有效的COVID-19疫苗需要强有力的T细胞免疫反应。欧美国家没有押注这条技术路线，他们更倾向于技术前沿，如腺病毒载体和核酸疫苗的研发。
优点：技术相对成熟，易于保存。常见的狂犬、流感、百白破等疫苗都属于灭活技术路线。灭活疫苗的研发主要以人口大国为主，因为其更加实用。
缺点：灭活疫苗免疫期短，国药集团的新冠疫苗预计只能产生六个月抗体。另外灭活疫苗需多次接种，且免疫途径单一，主要是体液免疫，缺少黏膜免疫，甚至造成抗体依赖性增强效应，反而使病毒感染更加严重。
腺病毒载体疫苗

重组病毒载体疫苗是在复制缺陷病毒的基础上产生的，以这些病毒的骨架作为载体，让其表达目标抗原。某些病毒载体，比如Ad5和ChAd，通常只需要免疫一次，并且具有天然的呼吸道粘膜取向性，这是这种类型疫苗的优势。现在大多数新冠疫苗采用腺病毒载体Ad5或者MVA，表达新冠病毒的S蛋白或者RBD结构域。腺病毒的基因组DNA（新冠病毒基因组是RNA）两端具有反向末端重复序列（ITR），ITR内部有一个包装信号（ψ）。不管这条DNA内部替换成了什么，只要这条DNA有这两个信号，都能在腺病毒的包装蛋白下组装出来这种对称的病毒颗粒。其作用原理是用经过改造后无害的腺病毒作为载体，装入新冠病毒的S蛋白基因，来刺激人体产生抗体。S蛋白是新冠病毒侵入人体所需的“小贼船”，无害的腺病毒坐着S蛋白的“小贼船”，佯装自己是坏人，让人体的免疫系统产生深刻印象。简单地说，这就是一种将致病抗原遗传序列整合到腺病毒中进行表达的疫苗。2020年6月29日，康希诺发布公告称，其与军事科学院军事医学研究生物工程研究所（陈薇院士团队）联合开发的重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体Ad5-nCoV），已经于2020年6月25日获得中央军委后勤保障部卫生局（下称军委后保部）颁发的军队特需药品批件，有效期一年。12月9日，墨西哥卫生部已签署一项协议，同意购买3500万剂中国康希诺生物生产的疫苗，将在近期达成交易。
优点：理论上可以激活强烈的细胞免疫、体液免疫和黏膜免疫，安全、高效、引发的不良反应较少。
缺点：因为腺病毒载体在人群中普遍易感，绝大多数人成长过程中都曾感染过不同的腺病毒，所以体内都存有能中和腺病毒载体的抗体， 即“预存免疫”。“预存免疫”可能攻击载体，从而降低疫苗效果。根据一项调查研究显示，随着地域的变化，人群中存在Ad5中和抗体的比例在35%~95%，这些针对腺病毒的中和抗体很可能对该疫苗的作用造成影响，尤其是在老年人群中。也就是说，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。
核酸疫苗

核酸疫苗有 DNA 和 mRNA 两种，作用原理是将编码S蛋白的基因（DNA 和 mRNA）直接注入人体，利用人体细胞在体内合成S蛋白，从而刺激人体产生抗体。也就是说，把作业直接借给人体免疫系统抄。通俗的说，相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统。核酸疫苗目前是世界前沿技术，各国生物防御专家都在积极探索此技术。美国辉瑞大药厂和德国生物新技术公司合作研发的疫苗，以及美国莫德纳公司研发的疫苗，两者后期试验最终结果都显示预防效果达95%。2020年12月2日，辉瑞-BioNTech的BNT162 mRNA疫苗在英国被获批紧急使用，先后有巴林、加拿大、沙特阿拉伯、墨西哥、美国（12月11日）等六个国家批准辉瑞-BioNTech的mRNA疫苗紧急使用。FDA授权辉瑞疫苗可为16岁以上的人注射。
优点：研制时不需要合成蛋白质或病毒，流程简单，安全性相对比较高，免疫效果强劲且持久。制备工艺简单、成分明确、无需细胞培养或动物源基质、生产周期仅有40天左右（传统疫苗生产周期5-6个月）、成本低，产生的抗体特异性高、安全性高、不仅可以作为预防性疫苗，还可以作为治疗性疫苗。
缺点：成本昂贵，且需要在极低温环境下保存，运输保存需要全程冷链，条件苛刻，因为RNA易被降解，很难在全球范围内普及。例如Pfizer/BioNTech的mRNA疫苗需要一直保存在零下70度的环境中。
减毒活疫苗

减毒活疫苗顾名思义就是病毒的毒性被弱化，但是依然保持着一定活力的病毒株制成的疫苗。新冠病毒的弱毒株可以通过删除病毒的某些元件或者通过密码子优化来获得。弱毒株要想用于疫苗生产，必须证明其没有毒力返强的危险，这对于新冠病毒来讲是一个很大的挑战，因为它们会在自然界发生重组，弱毒株理论上会和野生的毒株发生重组，重新成为具有致病能力的毒株。
蛋白亚单位疫苗

大多数的亚单位疫苗都带有新冠病毒S蛋白或者S蛋白的部分结构，意图诱导机体产生针对S蛋白的中和性抗体，亚单位疫苗的问题在于获得S蛋白的方式，如果这些蛋白亚单位不是通过哺乳动物的细胞表达，S蛋白很可能不能形成正确的构象。同时，灭活疫苗存在的问题亚单位疫苗也都存在，例如需要佐剂的帮助和需要多次免疫、不能引起强的CD8+T细胞的免疫应答等。
病毒样颗粒疫苗

病毒样颗粒疫苗是由几个共同表达或混合的病毒结构蛋白自发形成的粒子，这些粒子不含病毒基因组，因此不具有感染性。病毒粒子表面S蛋白的存在允许这些粒子像病毒一样与ACE2+细胞结合并进入细胞内部，病毒样颗粒表面的S蛋白交联可以直接激活B细胞。与亚单位疫苗一样，病毒样颗粒疫苗同样需要佐剂以及多次免疫来增强免疫效果。


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精彩评论1

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liu—若可以 发表于 2022-5-27 15:12:06 | 只看该作者
 
虽说打疫苗预防针能让身体产生记忆抗体，但这是在把一定量的病毒朊蛋白平白无故强行注入到身体内后才产生的，这导致了有毒的病毒朊蛋白一定程度地损伤了身体，有可能是不可逆的，有些损伤无法复原，宏观上表现出副作用和后遗症。所以说，讲卫生不得病比病毒进入人体，得了病再来吃药更健康，隔离防控比打疫苗更靠谱。
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