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[问答] Nature | 胚胎来源血液祖细胞增强成年后免疫系统

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呱唧啦噗嗤 发表于 2022-7-8 22:50:42 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
原创 图灵基因 图灵基因 2022-07-06 08:03 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制

Nature | 胚胎来源血液祖细胞增强成年后免疫系统 第1张图片

波士顿儿童医院（Boston Children's Hospital）的研究人员及其合作者发现，我们血液的来源可能与我们想象的不太一样。研究小组利用小鼠的细胞“条形码”发现，血细胞并非来源于一种前体细胞，而是来源于两种前体细胞，这对血癌的治疗、骨髓移植和免疫学具有潜在的意义。

“从历史上看，人们认为我们的大部分血液来自极少数最终成为血液干细胞（也称为造血干细胞）的细胞。”波士顿儿童医院干细胞项目首席研究员Fernando Camargo博士说，“我们惊讶地发现另一组并非来自干细胞的祖细胞。它们在胎儿生命中制造大部分血液，直到成年，然后逐渐开始减少。”

研究人员现在正在跟进，看看这些发现是否也适用于人类。如果是这样的话，这些被称为胚胎多能祖细胞（eMPP）的细胞可能会为增强老年人免疫系统的新疗法提供潜在信息。他们还可以为血癌，尤其是儿童血癌提供新的线索，并有助于使骨髓移植更有效。Camargo及其同事在《Nature》杂志上发表了一篇题为“Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors”的论文，报告了他们的发现。



Nature | 胚胎来源血液祖细胞增强成年后免疫系统 第2张图片


作者解释说，造血干细胞（HSC）在胚胎中从动脉内皮细胞通过一个称为内皮细胞向造血细胞转化（EHT）的过程产生。“这一过程产生了数百个血液祖细胞，其中一小部分成为最终的HSC。”人们普遍认为，大多数成人血液都来自这些HSC，但尚不清楚其他祖细胞在多大程度上也可能有助于成人造血。



Nature | 胚胎来源血液祖细胞增强成年后免疫系统 第3张图片


为了进行进一步研究，Camargo的团队应用了他们几年前开发的条形码技术。他们利用转座酶或CRISPR基因编辑将独特的基因序列插入小鼠胚胎细胞中，从而使这些细胞的所有后代细胞也携带插入的序列。然后，研究小组能够追踪所有不同类型血细胞的出现——包括它们来自哪里——一直到成年。



Nature | 胚胎来源血液祖细胞增强成年后免疫系统 第4张图片


“以前，人们没有这些工具。”同时也是哈佛干细胞研究所成员和哈佛大学教授的Camargo说，“此外，干细胞产生所有血细胞的想法在该领域根深蒂固，因此没有人试图质疑。通过跟踪小鼠体内随着时间的推移发生的情况，我们能够看到新的生物学。”



Nature | 胚胎来源血液祖细胞增强成年后免疫系统 第5张图片


使用他们的条形码方法，研究人员发现，与造血干细胞相比，eMPP是大多数对免疫反应很重要的淋巴细胞（如B细胞和T细胞）的更丰富来源。“我们使用原位条形码和经典的命运图来评估小鼠成年血液的发育和克隆起源。”研究小组解释道，“我们的分析揭示了早期的祖细胞规范浪潮——与传统的HSC不同——在EHT之后不久就开始了。这些eMPP主要驱动年轻人的造血功能，随着时间的推移，其贡献会逐渐减少但终生贡献，并且是淋巴输出的主要来源。”



Nature | 胚胎来源血液祖细胞增强成年后免疫系统 第6张图片


相比之下，该团队指出，“成人HSC的贡献随着年龄的增长而更加突出，并且在淋巴生成方面受到限制。”Camargo认为，他们观察到的eMPP随着年龄的增长而减少，这可以解释为什么我们的免疫力会随着年龄的增长而减弱。研究小组进一步指出：“我们在此假设，eMPP与HSC衍生贡献的动态可能为公认的老年人淋巴产生损失提供了解释，也可能是特定年龄对白血病转化的易感性的基础。”



Nature | 胚胎来源血液祖细胞增强成年后免疫系统 第7张图片


“我们现在正试图弄清楚为什么这些细胞在中年时会逐渐消失，这可能使我们能够操纵它们，以恢复免疫系统的活力。”Camargo说。从理论上讲，可能有两种方法，要么通过使用生长因子或免疫信号分子延长eMPP细胞的寿命，要么通过基因治疗或其他方法使造血干细胞更像eMPP。

Camargo也对更好地了解和治疗血癌的潜在影响感到兴奋。例如，主要影响老年人的髓性白血病会影响粒细胞和单核细胞等骨髓血细胞。Camargo认为这些白血病可能起源于造血干细胞，而儿童白血病（主要是淋巴性白血病）可能起源于eMPP。“我们正在跟进，试图通过观察它们对小鼠血液干细胞和eMPP的影响来了解导致白血病的突变的后果。”他指出，“我们想看看由这些不同来源的细胞引起的白血病是否不同——淋巴样白血病或髓样白血病。”

研究人员认为，认识到血液中有两种类型的祖细胞可能会彻底改变骨髓移植。“当我们尝试在小鼠身上进行骨髓移植时，我们发现eMPP移植效果不好；他们只持续了几个星期。”Camargo指出，“如果我们可以添加一些基因来让eMPP长期移植，它们可能成为更好的骨髓移植来源。与造血干细胞相比，它们在年轻的骨髓供体中更常见，并且能够产生淋巴细胞，这可以更好地重建免疫系统，减少移植后的感染并发症。”


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