阿尔茨海默病的一个特征是大脑中某些神经元的放电减少，这导致了患者的认知能力下降。麻省理工学院的一项新研究显示了一种名为小胶质细胞的细胞是如何导致神经元活动放缓的。
麻省理工学院8月4日消息
研究发现，表达 APOE4 基因的小胶质细胞不能正常代谢脂质，APOE4 基因是阿尔茨海默病的最强遗传风险因素之一。这会导致过多的脂质积聚，干扰附近神经元相互交流的能力。
“APOE4 是一种主要的遗传风险因素，许多人携带它，所以希望通过对 APOE4 的研究为阿尔茨海默病的基本病理生理学提供更大的图景，以及找出哪些基本的细胞过程出错导致了阿尔茨海默病，”麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）皮考尔学习与记忆研究所（Picower Institute for Learning and Memory）所长，该研究的资深作者 Li-Huei TsAI（蔡立慧）说。
这一发现表明，如果研究人员能够找到一种恢复小胶质细胞正常脂质代谢的方法，这可能有助于治疗该疾病的一些症状。
麻省理工学院博士后 Matheus Victor 是这篇发表在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上的论文[1]的主要作者。
研究于2022年8月4日发表在《Cell Stem Cell》（最新影响因子：25.269）杂志上
脂质过载
大约 14% 的人携带 APOE4 基因变体，这使它成为与迟发性、非家族性阿尔茨海默病有关的最常见的基因变体。携带一个 APOE4 基因副本的人患阿尔茨海默病的风险增加三倍，携带两个 APOE4 基因副本的人患阿尔茨海默病的风险增加十倍。
“从另一个角度看这个问题，如果你看整个阿尔茨海默病人群，大约 50% 的人是 APOE4 携带者。所以，这是一个非常重大的风险，但我们仍然不知道为什么 APOE4 等位基因会有这样的风险，”蔡教授说。
APOE 基因还有另外两种形式，一种是 APOE2，被认为能预防阿尔茨海默病，另一种是最常见的 APOE3，被认为是中性的。APOE3 和 APOE4 只差一个氨基酸。
几年来，蔡教授的实验室一直在研究 APOE4 对大脑中各种类型细胞的影响。为了做到这一点，研究人员使用了来自人类捐赠者的诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells，iPSCs），并将它们改造成表达 APOE 基因的特定版本。这些细胞可以被刺激分化为脑细胞，包括神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞。
在 2018 年的一项研究[2]中，他们表明 APOE4 导致神经元产生大量 β-淀粉样肽 Aβ42，这是一种与阿尔茨海默病相关的分子，会导致神经元过度活跃。该研究发现，APOE4 还影响小胶质细胞和星形胶质细胞的功能，导致胆固醇积累、炎症和清除 β-淀粉样肽的失败。
2021年的后续研究于2021年3月3日发表在《Science Translational Medicine》（最新影响因子：19.319）杂志上
2021 年的一项后续研究[3]表明，APOE4 星形胶质细胞处理各种脂质的能力严重受损，导致甘油三酯和胆固醇等分子的堆积。在那篇论文中，研究人员还表明，用胆碱处理表达 APOE4 的工程酵母细胞，胆碱是一种膳食补充剂，是磷脂的组成部分，可以逆转 APOE4 的许多有害影响。
在他们的新研究中，研究人员想调查 APOE4 如何影响小胶质细胞和神经元之间的相互作用。最近的研究表明，小胶质细胞在调节神经元活动中发挥重要作用，包括它们在神经系统内的交流能力。小胶质细胞还会在大脑中寻找受损或病原体的迹象，并清除碎片。
研究人员还使用诱导多能干细胞来生成包含神经元和星形胶质细胞的前脑球体，这些球体的直径可达2-3mm
研究人员发现，APOE4 破坏了小胶质细胞代谢脂质的能力，并阻止它们从环境中清除脂质。这会导致环境中脂肪分子，尤其是胆固醇的堆积。这些脂肪分子与嵌在神经元细胞膜上的特定类型的钾通道结合，从而抑制神经元放电。
“我们知道，在阿尔茨海默病的晚期，神经元的兴奋性会降低，所以我们可能会用这个模型来模拟这种情况，” Victor 说。
研究人员发现，小胶质细胞中脂质的积聚也会导致炎症，而这种类型的炎症被认为是导致阿尔茨海默病进展的原因。
被称为球状体的三维人脑培养来自于阿尔茨海默病风险变异APOE4患者的诱导多能干细胞
恢复功能
研究人员还表明，他们可以通过使用一种名为 Triacsin C 的药物治疗 APOE4 小胶质细胞来逆转脂质超载的影响，这种药物会干扰脂滴的形成。当 APOE4 小胶质细胞接触这种药物时，研究人员发现小胶质细胞和邻近神经元之间的正常通信被恢复。
Victor 说：“我们可以通过 APOE4 小胶质细胞恢复对神经元活动的抑制，可能是通过脂质稳态的恢复，此时脂肪酸不会在细胞外积聚。”
Triacsin C 对细胞有毒性，所以它可能不适合用作治疗阿尔茨海默病的药物，但研究人员希望其他恢复脂质稳态的方法可以帮助对抗疾病。在蔡教授 2021 年的 APOE4 研究中，表明胆碱也有助于恢复正常的小胶质细胞活动。
胆碱
Victor 说：“脂质稳态实际上对阿尔茨海默病大脑中的许多细胞类型至关重要，所以这不是一个小胶质细胞的问题。问题是，如何在多种细胞类型中恢复脂质稳态？这不是一个简单的任务，但我们正在通过胆碱来解决这个问题，这可能是一个非常有趣的角度。”
研究人员现在正在进一步研究小胶质细胞如何从健康状态转变为“脂质负荷”的炎症状态，希望找到阻止这一转变的方法。在之前对小鼠的研究[4]中，他们已经表明，暴露在以特定频率闪烁的 LED 光下，可以帮助小胶质细胞恢复活力，刺激细胞恢复正常功能。
LED研究于2016年12月7日发表在《Nature》（最新影响因子：69.504）杂志上
创立于1861年的麻省理工学院
参考文献
Source：Massachusetts Institute of Technology
How microglia contribute to Alzheimer’s disease
References：
[1].Lipid accumulation induced by APOE4 impairs microglial surveillance of neuronal-network activity
Matheus B. Victor，Noelle Leary，Xochitl Luna，Hiruy S. Meharena，Aine Ni Scannail，P. Lorenzo Bozzelli，George Samaan，Mitchell H. Murdock，Djuna von Maydell，Audrey H. Effenberger，Oyku Cerit，Hsin-Lan Wen，Liwang Liu，Gwyneth Welch，Maeve Bonner，Li-Huei Tsai .DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.07.005
[2]. Lin YT, Seo J, Gao F, Feldman HM, Wen HL, Penney J, Cam HP, Gjoneska E, Raja WK, Cheng J, Rueda R, Kritskiy O, Abdurrob F, Peng Z, Milo B, Yu CJ, Elmsaouri S, Dey D, Ko T, Yankner BA, Tsai LH. APOE4 Causes Widespread Molecular and Cellular Alterations Associated with Alzheimer's Disease Phenotypes in Human iPSC-Derived Brain Cell Types. Neuron. 2018 Jun 27;98(6):1141-1154.e7. doi: 10.1016/j.neuron.2018.05.008. Epub 2018 May 31. Erratum in: Neuron. 2018 Jun 27
[3]. Sienski G, Narayan P, Bonner JM, Kory N, Boland S, Arczewska AA, Ralvenius WT, Akay L, Lockshin E, He L, Milo B, Graziosi A, Baru V, Lewis CA, Kellis M, Sabatini DM, Tsai LH, Lindquist S. APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia. Sci Transl Med. 2021 Mar 3;13(583):eaaz4564. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz4564.
[4]. Iaccarino, H., Singer, A., Martorell, A. et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature 540, 230–235 (2016). https://doi.org/10.1038/nature20587
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