设为首页|收藏本站|
发帖
登录 注册
西兔生活网 › 华人生活 › 移民签证 › 抗体偶联药物及其研发进展
回复 发帖
返回列表 发新帖
开启左侧

[问答] 抗体偶联药物及其研发进展

[复制链接]
98495 0
哈哇欢 发表于 2022-9-7 09:51:57 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
近年来，ADC药物研发火热，不少国内外药企布局ADC赛道，以期在该领域分一杯羹。抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。从聚焦的疾病领域来看，ADC药物集中度非常高，主要集中在肿瘤领域。

首个ADC药物是在2000年获批上市，后续ADC在业界不温不火，直到2019-2020年，开启了ADC批准的爆发期，美国FDA先后批准了5个ADC药物，分别是Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep和Trodelvy，最近获批的ADC药物是Akalux，于2021年1月在日本获批上市。可见，ADC领域愈发火热，竞争也愈发激烈。

ADC药物结构及作用机制


ADC药物的三大元件包括：人源单克隆抗体、可切割/不可切割的连接子以及小分子化疗药物/细胞毒素类药物、单克隆抗体与细胞毒素类药物通过连接子偶联。简单来说，ADC药物是单克隆抗体与强细胞毒性的化疗药物通过连接子结合而成。

抗体偶联药物及其研发进展 第1张图片

图1：ADC药物结构（左：示意图。右：三大元件图解）


ADC药物作用机理简单明了，ADC药物进入体内后，抗体部分与表达肿瘤抗原的靶细胞特异性结合，ADC药物被肿瘤细胞内吞后，进入溶酶体进行降解，小分子细胞毒药物在胞内以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤。简单来说，ADC药物进入肿瘤细胞内部后，破坏肿瘤细胞DNA，抑制肿瘤细胞分裂，杀死肿瘤细胞。

抗体偶联药物及其研发进展 第2张图片

图2：ADC药物作用机理示意图

ADC药物发展史


抗体偶联药物及其研发进展 第3张图片

早在20世纪初，学者Paul Ehrlich首次提出了ADC的概念，并将其描述为“魔法子弹”：“我们血液里面有一些神奇的子弹，这些神奇的子弹是可以治疗疾病。借助这些“魔法子弹”输送到特定部位的想法也被视为是ADC抗体偶联药物的最初设想。”

1975年，杂交瘤技术问世，开创了抗体技术的新时代,第一个现代版的ADC才被报道。十年后抗体人源化技术的诞生，一举解决了抗体制备以及纯化问题。

伴随着单抗药物的发展，ADC也逐渐从概念转化为现实。2000年第一代ADC药物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）获批上市，成为ADC领域第一个上市的药物。

ADC已上市药物


目前，全球共有11个ADC药物获批，分别是Seagen/武田的Adcetris、罗氏的Kadcyla和Polivy、辉瑞/惠氏的Besponsa和Mylotarg、Seagen/安斯泰来的Padcev、阿斯利康的Lumoxiti、第一三共/阿斯利康的Enhertu、Immunomedics的Trodelvy、GSK的Blenrep和Rakuten Medical的Akalux。

其中，进入我国市场的ADC药物有2个，罗氏的Kadcyla（注射用恩美曲妥珠单抗）和Seagen/武田的Adcetris（维布妥昔单抗），分别于2020年1月、2020年5月获得国家药监局批准上市。

ADC已上市药物

抗体偶联药物及其研发进展 第4张图片

数据截至2021.04.13

根据各个阶段ADC的技术特点，业内把ADC分为三代。以Mylotarg为代表的第一代ADC，脱靶毒性高，药物效力低；以Adcetris和Kadcyla为代表的第二代ADC，临床疗效和安全性良好，但治疗窗口窄；以Enhertu、Besponsa、Padcev等为代表的第三代ADC，提高了药物的稳定性和药代动力。

三代ADC药物

抗体偶联药物及其研发进展 第5张图片

第一代ADC代表Mylotarg，是全球首个上市的ADC药物，也是获得美国FDA加速批准的所有新药中第一个退市的药物，同时又是第一个退市后又上市的ADC药物。该药原研公司为辉瑞，由靶向CD33的单抗与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成。2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于致死性的细胞毒性，于2010年辉瑞收购惠氏后主动撤市并对其进行了一系列调整，尤其在“给药方案”上进行了优化，降低一次性给药剂量降低毒性（由 9mg/㎡降低至 3mg/㎡），随后在2017年经FDA批准重新上市。

第二代ADC代表Adcetris，是Seattle Genetics和千禧制药（2008年被武田收购）合作开发的ADC，由靶向CD30蛋白的一种单克隆抗体和一种微管破坏剂（单甲基auristatin E，MMAE）通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，其获批的适应症主要集中在“经典霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。它是第一个特定用于间变性大细胞淋巴瘤的新药，它还是过去近40年以来美国FDA批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药，是重新定义CD30阳性淋巴瘤治疗的标杆产品，该药也于2020年5月在我国获批上市。

第二代ADC代表Kadcyla，研发公司是罗氏，是一种HER2靶向的抗体药物结合物。2013年2月获批上市后满足了对一线治疗耐药的乳腺癌患者的治疗需求，它是全球第一个获批用于乳腺癌的ADC，因此在已上市ADC药物中表现较好。全球ADC药物的开发中，乳腺癌是所有实体瘤中研究的最多的肿瘤。该药是我国批准上市的首个抗体偶联药物，获批适应症是接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

第三代ADC代表Enhertu，尽管Kadcyla在乳腺癌上取得了不俗的表现，但胃癌和非小细胞肺癌均宣告失败。而最有潜力弥补这个遗憾的，当属同类品种Enhertu。Enhertu原研公司为日本第一三共，该药是由曲妥珠单抗与依喜替康衍生物组成的ADC药物。II期临床数据显示，Enhertu单药使用的客观缓解率（ORR）为60.9%，疾病控制率达97.3%。


抗体偶联药物及其研发进展 第6张图片

图片：目前已上市ADC药物的全球销售额

近期《Nature Reviews Drug Discovery》刊登的一篇文章《The oncology market for antibody-drug conjugates》中预计，2026年，目前已上市ADC药物全球销售额将超过164亿美元。其中，Enhertu或将以62亿美元成为销量最高的ADC药物；而T-DM1销售额将达23亿美元；Enfortumab vedotin被批准用于既往治疗过的的转移性尿路上皮癌，预计2026年全球销售额达到35亿美元；热门的Trop-2药物Sacituzumab-govitecan预计为11亿美元。

ADC申请上市药物


目前，全球共有6个ADC新药申请上市，包括3个小分子化药和3个生物药，涉及宫颈癌、膀胱癌、尿路上皮癌等肿瘤领域，如Disitamab Vedotin（荣昌生物）、ADCT-402（ADC Therapeutics）、Disitamab Vedotin（Seagen）等。

ADC申请上市药物

抗体偶联药物及其研发进展 第7张图片

数据截至2021.04.13

值得注意的是，本土药企荣昌生物的纬迪西妥单抗目前处于上市申请阶段，这是我国第一个提交新药上市申请的自主开发的ADC药物。该药也是同步开展临床试验数量最多的本土原研ADC，此次上市申请的适应症为HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌。纬迪西妥单抗的特点是采用全新的、亲和力更强、内吞效果更好的抗体，并使用先进的连接子和小分子毒素药物，对肿瘤的杀伤效果更好。

公开消息显示，纬迪西妥单抗已进行国外布局：2018年9月，获得美国FDA胃癌孤儿药资格认证；2020年4月，获得FDA HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌Ⅱ期临床许可；2020年7月，取得FDA授予的快速通道审批资格。荣昌生物的纬迪西妥单抗后续计划将于2021年开展多个适应症的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，涉及乳腺癌、胃癌、NSCLC、胆管癌等肿瘤领域。

ADC临床阶段药物


据药融云数据统计，临床I期到III期ADC药物大约90个（包括已上市扩展适应症药物）。其中，III期临床阶段药物8个，II期临床的药物39个，I期临床药物43个。

抗体偶联药物及其研发进展 第8张图片

主要临床药物（部分）：

抗体偶联药物及其研发进展 第9张图片

数据截至2021.04.13

ADC布局前十公司概况


最新数据显示，从ADC布局上看，Seagen自研或与其他公司合作的ADC药物管线最广，共计35个药物。罗氏排名第二，共计25个药物。紧跟其后的，是吉利德，共计23个药物。值得一提的是，2020年9月份，吉利德以收盘价格108%的溢价、每股88美元，总值210亿美元收购了ADC公司Immunomedics，引发了业内的高度关注和瞩目，亦可见吉利德布局ADC的雄心。


ADC布局前十公司概况

抗体偶联药物及其研发进展 第10张图片

ADC行业竞争激烈，国内外药企纷纷布局该赛道。药融云数据显示，国内在开发ADC药物的企业有：恒瑞医药、荣昌生物、百奥泰、百力司康、博安生物、云顶新耀、豪森药业、百济神州、新码生物、多禧生物、科伦药业、基石药业、德琪医药、宜联生物、康威生物、诗健生物、应世生物、齐鲁制药、美雅珂/乐普生物、天广实、普方生物、尚健生物、丽珠生物、和元艾迪斯、保合安特生物、启德医药、无锡智康弘义生物、诺灵生物、石药集团、东曜药业、上海医药、复旦张江、嘉和生物、新理念、礼新医药、联宁（苏州）生物、复宏汉霖、特瑞思、百利药业、海正药业、三生制药等。

需要注意的是，ADC分子复杂，研发所需投入远比一般的抗体分子要大。设计一款ADC药物，需要考虑药效、毒性与抗体、连接子、毒素、连接方式等因素，其中一个重要挑战是平衡药效和毒副作用，选择何种抗体和毒性药物可以在抑制副作用的同时保证效果、扩大治疗窗口是急需考虑和解决的问题。从研发的角度，扎堆适应症跟跑的价值有限，致力于ADC布局的企业，后续可以在连接子、毒素、靶点等方面寻求差异化突破。


上一篇：[社保行]解读：退休金和在职工资是什么关系？
下一篇：光大永明人寿保险公司vs太平洋保险公司，究竟花落谁家？
标签：日本美国单克隆抗体药物研发分一杯羹
@
免
责
声
明
1.西兔生活网 CTLIVES 内容全部来自网络;
2.版权归原网站或原作者所有;
3.内容与本站立场无关;
4.若涉及侵权或有疑义，请点击“举报”按钮，其他联系方式或无法及时处理。
举报

关联主题
回复

使用道具 举报

 
返回列表
高级模式
B Color Image Link Quote Code Smilies
您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

哈哇欢白金会员

0关注

8粉丝

454帖子

热门图文
热门帖子
排行榜
  • 日
  • 周
  • 月
活跃网友
返回顶部快速回复上一主题下一主题返回列表APP下载手机访问
Copyright © 2016-2028 CTLIVES.COM All Rights Reserved.  西兔生活网  小黑屋| GMT+8, 2024-4-28 17:49