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[问答] CAR-T疗法迎新突破，中国科学家开发新型细胞EZ-T，研发 ...

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云南过桥米线 发表于 2022-9-9 16:04:42 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
CAR-T疗法迎新突破，中国科学家开发新型细胞EZ-T，研发 ... 第1张图片

“当时我刚刚成为一个父亲，在邮件里读到关于这个不满一岁孩子神经和消化系统症状的减轻、体重增加的消息，毫无疑问是我从事科研以来最欢欣鼓舞的时刻。”来自美国哈佛大学医学院和波士顿儿童医院的井然博士表示。

此前，美国威斯康辛州的一家医院收治了一名患有罕见病的幼儿，医生根据井然的一项研究结果，让病人服用了在该研究中筛选出的化合物（一种非处方的营养补剂，因而无需临床试验的批准）。令人欣喜的是，医生随后观察到了多种症状好转的迹象。

CAR-T疗法迎新突破，中国科学家开发新型细胞EZ-T，研发 ... 第2张图片

图 | 井然（来源：井然）

近日，井然博士和所在团队研发出一种新型基于干细胞的 CAR-T 细胞平台，并发表了相关论文。

据悉，这一领域目前关注的核心在于干细胞来源的 T 细胞和人体外周 T 细胞相比，是否具有类似的功能和特性。

而此次工作首次对实验室内“制造”的 T 细胞和人体血液中提取的 T 细胞，进行了多方面的“头对头”比较，不论是在体外实验还是动物模型中，干细胞来源的 T 细胞都显示出成熟 T 细胞的特性和很强的抗肿瘤能力。

因此，井然希望这一新型技术路线，能让 CAR-T 疗法摆脱对自体细胞的依赖，从而大大提高它的可及性。

CAR-T疗法迎新突破，中国科学家开发新型细胞EZ-T，研发 ... 第3张图片
给 T 细胞安上“火眼金睛”

据介绍，此次研究旨在探索开发新的免疫细胞治疗手段，尤其是新型的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T，Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）疗法。

当下，细胞治疗和基因治疗是医疗健康领域的热点，而 CAR-T 疗法可能是这其中最成功的例子之一。

从最早进入临床到现在，CAR-T 细胞治疗已历经十多年的发展，从起初的一种探索性的疗法，到今天俨然成为一种十分成熟、且被广泛应用的治疗方式，其有效性也得到了充分验证。

一些最早接受 CAR-T 细胞治疗的淋巴细胞白血病患者，在一次治疗后的长达十多年间，其体内都未再检测到肿瘤细胞的出现。因次，即使是一贯审慎的临床医生和科研人员，现在也开始使用“治愈”（cure）这样一个很少在肿瘤治疗领域中被用到的词来描述 CAR-T 细胞治疗。

那么，该疗法到底特殊在哪里？其科学原理并不复杂。在我们体内的免疫细胞中，T 细胞就像巡逻的士兵，负责应对各种健康威胁，这些威胁既包括来自体外的病原体，也包括自身发生变异的肿瘤细胞。

所以，几乎所有癌症的发生，都伴随的这些士兵的“失职”——T 细胞有时无法有效识别肿瘤细胞，或者它们的功能受到了抑制。

而 CAR-T 细胞治疗就是把病人体内的 T 细胞提取收集起来，然后通过基因编辑的手段，给它们装备上嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）这一利器，给其安上“火眼金睛”，从而以特异性的方式识别肿瘤细胞。

然后，再把这些改造后的 T 细胞重新输回病人的体内，这时 CAR-T 细胞就能高效识别和攻击肿瘤细胞。

作为一种“活的药物”，CAR-T 细胞和我们体内的 T 细胞一样可以长期生存、增殖、甚至具有“记忆”。研究人员已经证明，在经过一次治疗的十年后，这些改造的 CAR-T 细胞依然在患者体内存在，并时刻“监控”着以防止肿瘤细胞的再次出现。

虽然 CAR-T 细胞治疗具有上述优势，它也有其局限性。比如，对实体肿瘤的有效性，CAR-T 细胞远不如血液肿瘤。

此外，目前临床上的 CAR-T 细胞来源都是病人的自体 T 细胞，虽然这样能避免排异反应，尤其是移植物抗宿主病的发生，同时也极大限制了 CAR-T 细胞的应用。

首先，对于有些病人来说，比如低龄患儿、或一些前期经过多轮化疗的病人，要从其体内收集足够数量的健康的 T 细胞可能非常困难。

其次，自体 CAR-T 细胞治疗实质上是一种个体化治疗，不同病人的 T 细胞之间存在异质性，而且每次生产 CAR-T 细胞都需要经过 T 细胞的提取纯化、基因编辑、体外扩增等一系列工序，这大大增加了生产过程的复杂性和生产周期。

最近一项调查显示，目前在美国患者要想排上 CAR-T 治疗需要等待长达六个月，而且最终只有四分之一病人能接受 CAR-T 治疗。生产和质控的高门槛，直接导致了治疗的高价格。

2021 年，CAR-T 治疗甫一进入中国市场，其高达百万元的高额费用就引起了各方争论。而井然的这项研究，正是希望通过探索新的 CAR-T 细胞来源来解决这些问题。

其所采用的策略无需依赖收集外周血细胞，而是在实验室内人工“制造”T 细胞。即借助诱导性多能干细胞，这种细胞类似于胚胎干细胞，可以无限增殖并具有分化为不同细胞类型的潜能，通过在体外对干细胞进行基因编辑和特异、高效的分化，从而得到一种新型的干细胞来源的 CAR-T 细胞。

这种新型细胞被命名为 EZ-T 细胞，具有和人体内 T 细胞相类似的功能和特性，并且能有效持续地杀伤肿瘤细胞。

近日，相关论文以《EZH1 抑制产生成熟的 iPSC 衍生的 CAR T 细胞，具有增强的抗肿瘤活性》（EZH1 repression generates mature iPSC-derived CAR T cells with enhanced antitumor activity）为题发表在 Cell Stem Cell 上（IF 25.2），并成为当期封面文章。哈佛大学医学院院长、美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士乔治·戴利（George Daley）教授为通讯作者 [1]。

CAR-T疗法迎新突破，中国科学家开发新型细胞EZ-T，研发 ... 第4张图片

图 | 相关论文（来源：Cell Stem Cell）

审稿人高度认可此次研究的原创性和应用价值。课题组获得的实验数据，也是审稿人和期刊编辑支持论文发表的关键。

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把实验室“制造”的 T 细胞改造成 CAR-T 细胞

该项目最早立项于 2018 年，数据收集和分析、以及论文写作于 2022 年初完成。虽然因为疫情原因受到一些影响，总的来说比较顺利，尤其考虑到干细胞研究周期长的特点，比如每一次从干细胞到 T 细胞的分化，都需要将近两个月。

此次研究主要分为三阶段：第一阶段是探索干细胞分化的技术路线和最优条件。这也是困扰该领域多年的一个问题。

之前，对干细胞向 T 细胞的分化，大多需要借助一种小鼠来源的基质支持细胞。而且，所得到的 T 细胞其成熟度和功能性，都和外周 T 细胞有显著的差异。

从一开始，该团队就很明确研究目标：即研发出适合临床转化的细胞培养和分化体系。因此，他们摒弃了对小鼠来源基质支持细胞的使用。

基于此，其进一步在细胞分化过程中，通过基因编辑手段对特定表观遗传因子进行调控，从而最大限度提高分化效率和特异性，同时促进 T 细胞在体外的成熟。

克服了细胞分化这一技术瓶颈之后，在第二阶段课题组主要采用多种分子生物学手段对 EZ-T 细胞的特性进行分析。这一阶段的研究重点在于解答一个“像不像”的问题，也即到底在多大程度上，从干细胞得来的 T 细胞类似于人体血液中的 T 细胞。

当实验数据显示出极高的相似度之后，研究便进入第三阶段，要开始解决“能不能用”的问题。

这个阶段，该团队把实验室“制造”的 T 细胞改造成 CAR-T 细胞，然后在体外和动物体内对其肿瘤杀伤抑制的能力进行检测。

结果发现，EZ-T 细胞不但显示出了和供者来源 T 细胞类似的抗肿瘤能力，并且能够产生一种类似于记忆 T 细胞的亚群，这一细胞群体对 CAR-T 细胞的持续时间发挥着关键作用。通过以上这三个步骤，课题组完成了从建立实验体系、分析细胞表征、到检测细胞功能的一个完整闭环。

CAR-T疗法迎新突破，中国科学家开发新型细胞EZ-T，研发 ... 第6张图片
亲身体验“波士顿模式”

井然表示：“研究中每一个进展都是令人欣喜的，如果研究结果能给患者带来帮助则尤其令人难忘。”

其读博士期间在南卡罗莱纳医科大学再生医学和细胞生物学教授斯蒂芬·邓肯（Stephen Duncan）教授的实验室，利用干细胞分化的肝脏细胞对一种罕见的遗传疾病进行研究。这种疾病在幼儿和儿童时期出现症状并且致命，而且没有任何治疗的手段。

通过药物筛选，井然和同事发现了一些有潜在治疗价值的化合物，同时也发表了更早的一篇论文。

后来，在他博士毕业、并搬到波士顿开始新工作之后，有一天收到了一封来自 Duncan 教授的邮件，告诉了文章开头的好消息——那名幼儿的病症开始趋好。

而井然对于科研的热爱，或许要从读大学说起。其本科就读于中南大学，在湘雅医学院的医学遗传学国家重点实验室做毕业论文时，他第一次亲身感受到了生命医学研究的魅力。

之后，其进入北京大学医学部生化系，师从倪菊华老师。他说：“倪老师帮助我进一步树立了对科研的兴趣。在老师的鼓励和支持下，我完成硕士阶段的学习后赴美，在威斯康辛医学院攻读博士学位。”

井然的博士生导师 Stephen Duncan 教授，是最早利用干细胞研究肝脏发育和疾病的学者之一。在该实验室读博期间，他决定将干细胞在再生医学作为自己的长期研究方向。

博士毕业后，他加入哈佛大学医学院和波士顿儿童医院 George Daley 教授的团队，继续从事干细胞方面的工作。

“George Daley 教授是干细胞领域的先驱和血液发育及相关疾病方面的专家，在这里我能和来自全世界的优秀科研工作者一起从事免疫细胞治疗的前沿研究。除了实验室的小环境，波士顿地区的大生态也得天独厚。从基础研究的开展、专利申请和授权、技术平台的合作转化、到新公司的孵化孕育，我有幸亲身体验了生命医药产业创新的‘波士顿模式’，这为我提供了非常宝贵的学习机会。”他表示。

而下一步的工作重心，就是研究成果的转化和应用。此次研究中，他和同事就这一新技术在多个国家申请了专利。2021 年夏天，该团队完成了对波士顿的一家生物科技公司（Elevate Bio）的专利授予许可，技术平台的转化工作从那时就已开始。

2022 年 8 月 4 日，在本次论文发表的同一天，由哈佛医学院院长 George Daley 院士牵头，波士顿儿童医院和 Elevate Bio 达成合作协议并宣布成立一家新的公司，来专注于这项技术的临床应用。

“在这个合作框架内，学界和业界的团队正在对技术平台做进一步优化和研发，我们希望这些工作的推进能加速研究成果向临床应用的转化。”井然最后表示。

参考资料：
1.Jing, R., Scarfo, I., Najia, M. A., da Rocha, E. L., Han, A., Sanborn, M., ... & Daley, G. Q. (2022). EZH1 repression generates mature iPSC-derived CAR T cells with enhanced antitumor activity. Cell Stem Cell, 29(8), 1181-1196.

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