设为首页|收藏本站|
开启左侧

[闲聊] 新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ...

[复制链接]
64537 20
bp3tk2 发表于 2022-12-30 22:24:46 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
一、新冠病毒的原理

在看药理之前,我们先看新冠的感染过程:

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第1张图片
首先,病毒表面有刺突蛋白,可结合人体细胞的 ACE2 受体(实际还有 TMPRS22 配合)进入细胞:

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第2张图片
病毒进入细胞后,释放病毒 RNA。病毒的基因组有 30kbp,转录为 pp1a pp1ab 都是一长串多肽。

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第3张图片

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第4张图片
然后其中的 PLpro 和 Mpro(3CLpro)负责自体水解切割,将多肽切成十几种酶 NspXX,相互配合做各种坏事。

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第5张图片
其中 Nsp12 Nsp7 Nsp8 组装成 RdRp(RNA依赖性RNA聚合酶),负责引导后续的 RNA 复制:

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第6张图片
RdRp 的工作过程(还有 Nsp10 和 Nsp14 负责纠错):

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第7张图片
二、小分子药物的药理

于是,常见的小分子药物思路是:

  • 抑制 RdRp。因为 RNA 有 AGCU 四种零件,所以,可以提供假零件(和真零件长得像的小分子),称为核苷(酸)类似物,可以卡(对接,dock)在 RdRp 的洞里面,阻碍它工作。
  • 抑制 Mpro。提供一些奇怪的小分子,也是通过氢键、范德华力等等(有时还能实现共价键),卡在 Mpro 的各种位置,阻碍它工作。
  • 当然还可以卡其它酶。于是大家会问:这些药会卡人体的正常机能吗?所以老药的安全性更有保障。
举例,这是 C 与 拉米夫定 的对比(拉米夫定是通过模仿 C 欺骗病毒):

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第8张图片
举例,这是瑞德西韦的卡 RdRp 方法(瑞德西韦是通过模仿 A 欺骗病毒):

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第9张图片
我补充一句,有很多临是瞎做的,所以认为瑞德西韦没用。这两年证明了有用(如下图所示,今年的新英格兰医学杂志论文,药比单抗更能对付不同变种)。但是没必要盯着瑞德西韦,因为很多其它抗病毒药也有用。

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第10张图片
这是 Paxlovid 的主成分 Nirmatrelvir 的卡 Mpro 方法:

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第11张图片

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第12张图片
各种药的卡各种蛋白质方法(甚至包括二甲双胍),后面我们会看到更多药的量化数据:

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第13张图片
三、RdRp 抑制剂的 docking 数据

前面说过,常见抗病毒药就是靠对接(dock)。现在我们看数据。
注意,请勿直接根据这里的数据用药。因为:1. 这里的数据都是电脑模拟,不一定可靠。2. 不同药的副作用和毒性不同。3. 不同药在身体各部位的吸收不同,半衰期不同。4. 药还会影响身体的多个系统和通路,例如有论文认为替诺福韦 TDF 可促进免疫。5. 药之间有相互作用和竞争。

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第14张图片

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第15张图片

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第16张图片

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第17张图片

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第18张图片

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第19张图片

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第20张图片
总结:
利巴韦林 Ribavirin:有道理,而且很便宜。但有致突变和胚胎致畸毒性,所以只适合没药的高龄患者。
索磷布韦 Sofosbuvir:丙肝神药,很贵。丙肝也是 RNA 病毒,所以它可能挺适合。
法维拉韦 Favipiravir:有点贵,也有一些毒性。
瑞德西韦 Remdesivir:需注射,口服版还没上市。
羟氯喹 Hydroxychloroquine:从前川普推荐,被认为是反科学,现在看来是属于略有一点用。也有副作用。
恩曲他滨 Emtricitabine:和拉米夫定类似,不过贵一些。
因此我最推荐【拉米夫定 Lamivudine】,结合效果好,便宜且安全。【替诺福韦 Tenofovir】的结合弱一些,也属于便宜且安全。这两个分别是模仿 C 和 A,所以可以配合。
注意,有几篇论文都发现,TDF(一代替诺福韦)比TAF(二代替诺福韦)对抗新冠的效果好得多,TAF几乎没用。在此我谈谈TDF和TAF的区别。如果你在百度搜,会发现“TDF的半衰期为0.41min,而TAF长达90min”,但如果看wikipedia,TDF的半衰期是17小时,而TAF的半衰期是0.51小时。所以,真相到底是什么?根据药理,真正重要的是,它们产生的TFV(有效成分)的半衰期。我找了研究,TDF产生的TFV的血浆半衰期17小时是有明确证据的(见图),而TAF产生TFV的血浆衰减速度也差不多。

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第21张图片
但是,如图可见,与TDF相比,由于TAF每次吃的量小得多,所以TAF产生的TFV的血浆浓度低得多。那么,为什么同样是靠TFV起效,TAF只吃一点就能控制乙肝,TDF需要吃很多?这是因为:Tenofovir alafenamide (TAF), a novel oral prodrug of TFV, is metabolized to TFV intracellularly, rather than in the plasma, which results in substantially higher intracellular concentrations of the active metabolite TFV-DP and lower plasma levels of TFV compared with TDF. 总结就是:TDF每天吃300mg,血浆浓度很高,组织浓度不高;TAF每天吃25mg,血浆浓度低,组织浓度和TDF吃300mg的效果差不多。所以TAF治乙肝可以更省药,长期吃时降低身体负担。
那么问题就来了:治乙肝这种慢性病,和治新冠这种急性病(爆发非常猛),有没有区别?这就是关键所在!!!根据我用拉米夫定的经验,新冠就是需要血浆也有高浓度药物(这也能保证药物源源不断进入组织),所以需要像TDF这样每次吃很多才能压制新冠。以上都是我自己看看论文就能得出的逻辑链。绝大多数人根本没有科研和思考能力,只能人云亦云,复读二手知识。
另外Gilead(药厂)的论文称,在细胞实验和电脑模拟,均显示替诺福韦和恩曲他滨对新冠无效,只有瑞德西韦对新冠有用。这可能是因为它想卖新药(瑞德西韦也是它的药)。如下图,替诺福韦和恩曲他滨真的没用吗?我做了仔细研究,发现了其中的问题。

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第22张图片
首先,Gilead论文认为,恩曲他滨(与拉米夫定类似)由于缺少2'OH和3'OH,无法有效dock,而且in vitro实验无法抑制RdRp,然后Gilead声称还是瑞德西韦好。
但另一篇论文指出,拉米夫定的真正有效版本,是在人体内转变为的 3TC-TP,它的dock达到瑞德西韦水准,而Gilead故意选癌症细胞系A549,细胞状态不正常。
又例如,有个构造特别简单的药Didanosine没有2'OH和3'OH(几乎就是A去掉2'OH和3'OH),不但in vitro可以抑制新冠(选正常的Vero E6和HEK293T细胞系),而且抑制效果比瑞德西韦强得多(注意Didanosine毒性大,别去找来吃)。

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第23张图片
可见,即使是Gilead这样的大药厂,为了推广自己的新药,就会搞小动作。药厂都会尽一切可能抹黑无专利保护的老药,然后卖新药。
我研究大量论文后深感,医药行业从研发到临床有太多地方可以搞小动作(因为涉及的利益太大),在临床实验可以搞的小动作更多。
四、RdRp 抑制剂的 docking 数据

这里也主要看老药。新药肯定更强,但大家目前买不到。
下图显示【姜黄素 curcumin】好,不过这个的生物利用率很低,如果你有有效的保健药可以吃。而【槲皮素 quercetin】也略有效果。

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第24张图片
这显示联合用药的效果:

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第25张图片
更多抗病毒药:

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第26张图片

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第27张图片

新冠药理:Paxlovid和瑞德西韦的原理,RdRp和MPro抑制剂 ... 第28张图片


上一篇:企业纷纷赴海外参展 展览公司订单暴增
下一篇:刘永谋:别了,新冠肺炎!
@



1.西兔生活网 CTLIVES 内容全部来自网络;
2.版权归原网站或原作者所有;
3.内容与本站立场无关;
4.若涉及侵权或有疑义,请点击“举报”按钮,其他联系方式或无法及时处理。
 

精彩评论20

正序浏览
跳转到指定楼层
沙发
我的宝宝春 发表于 2022-12-30 22:25:07 | 只看该作者
 
替诺福韦 恩曲他滨 拉米夫定可比特效药便宜多了[思考]
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
板凳
西湖大侠客 发表于 2022-12-30 22:25:27 | 只看该作者
 
我的方法是,吃药之前都会先查overdose报告。拉和替都有人吃过几十倍的量也没后遗症,说明安全边际很大,这就令人放心 [飙泪笑]
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
地板
shuyanjun21 发表于 2022-12-30 22:26:19 | 只看该作者
 
希望曹云龙大佬的鼻喷单抗早点上市[发呆]
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
5#
我心澄明 发表于 2022-12-30 22:27:14 | 只看该作者
 
[大笑]姜黄素那篇论文我找到了,可惜还没有人体试验的结果,附链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0010482521007599
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
6#
烟······ 发表于 2022-12-30 22:28:09 | 只看该作者
 
如果利巴韦林有致突变和胚胎畸形,那不是不适合年轻人吗,反而适合高龄患者。
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
7#
pakl2966 发表于 2022-12-30 22:28:23 | 只看该作者
 
这里写的就是不适合年轻人
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
8#
辉职位傅 发表于 2022-12-30 22:28:31 | 只看该作者
 
我看错了[捂脸]
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
9#
pakl2966 发表于 2022-12-30 22:29:19 | 只看该作者
 
1. 来自同一生物分类群的RdRp并不总是表现出高度的相似性。
2. RdRp序列上不同区域的保守性是不同的。
3. 来自不同分类群中的RdRp的数量差异很大。
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
10#
唯我不变2B 发表于 2022-12-30 22:29:59 | 只看该作者
 
请问答主的新冠鸡尾酒为啥没采用恩曲他滨呢
回复 支持 反对

使用道具 举报

 
您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

排行榜
活跃网友
返回顶部快速回复上一主题下一主题返回列表APP下载手机访问
Copyright © 2016-2028 CTLIVES.COM All Rights Reserved.  西兔生活网  小黑屋| GMT+8, 2024-4-27 03:26