虽然早在1980科学家就发现EB病毒（EBV）感染与多发性硬化（MS）有关，但是在2022年之前鲜有科学家认为二者之间存在因果关系。
原因很简单，几乎所有人都会在出生的头两年感染EBV，全球90%以上的人都感染过这个病毒[1]；相较而言，全球MS患者的数量在280万左右[2]。
看到上面的数据之后，我相信你肯定跟我有一样的想法：说EBV感染导致MS，跟说喝水会导致MS恐怕没什么区别。在长达40年的时间里，EBV与MS之间的关系就是这样模糊不清。
直到2020年1月，哈佛大学的研究人员在《科学》上发表了一项重磅研究成果：通过对1000多万美国军人进行长达20年的跟踪调查，他们发现与血清阴性的人相比，EBV血清阳性的人被诊断为MS的风险增加了32倍[3]。这是迄今为止规模最大、最全面、最权威的研究，有力地表明了EBV感染是MS的必要条件。
大约两周之后，来自斯坦福大学医学院的研究人员在《自然》发表一项重磅研究成果：他们发现EBV核抗原片段（EBNA386-405）与髓鞘胶质细胞粘附分子片段（GlialCAM370-389）之间存在“分子模拟”和交叉免疫反应，因此免疫系统在攻击EBV时，难免会误伤髓鞘，进而导致MS发生[4]。这是科学家首次从机制上明确了EBV是MS的诱因。
不过，还有一个问题没有解决：健康人群中也可观察到针对EBNA386-405的特异性免疫反应，这些人为什么没有患MS，究竟是什么在保护他们？
今天，这个问题终于有了答案。
由奥地利维也纳医科大学Hannes Vietzen领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表了一项重磅研究成果[5]。他们发现MS患者体内控制自身免疫的NKG2C阳性NK细胞反应受损，GlialCAM特异性免疫细胞可以通过抑制性HLA-E/NKG2A轴逃避杀伤，而MS患者感染的EBV变体会进一步上调HLA-E表达，促进GlialCAM特异性免疫细胞的逃逸。
让人吃惊的是，对于感染的EBV两个特定变体，且存在HLA-E∗0101变异的人而言，患MS的风险竟增加261.3倍。
论文首页截图
在研究一开始，Vietzen团队先招募了270名EBNA-1血清阳性的多发性硬化（MS）患者，并给每位患者匹配了以为EBV血清阳性的健康受试者，所有受试者都有5年以上的随访记录。
在分析两组受试者血清中EBNA386-405特异性IgG抗体滴度，发现所有MS患者的EBNA386-405特异性IgG抗体滴度均高于46%的阈值（以参考血浆样本为标准）。而且MS患者的EBNA386-405特异性IgG滴度显著高于对照组（中位数分别为95.5%和42%，P<0.0001）。不过，在108名（40%）健康受试者的血清中EBNA386-405特异性IgG抗体水平高于46%临界值。
显然，这就提出一个问题：究竟是什么在保护这108个人。
两组受试者的特征
于是，Vietzen团队又将健康对照组分成两个组，一组EBNA386-405特异性IgG抗体水平高（EBNA-high，108人），另一组是抗体水平低（EBNA-low，162人）。
随后，他们检测了EBNA386-405特异性IgG抗体是不是可以引起针对GlialCAM370-389多肽的抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）反应。
他们发现，EBNA386-405特异性IgG抗体确实可导致GlialCAM370-389特异性ADCP和ADCC。而且与EBNA-low的对照组相比，MS患者和EBNA-high的对照组的这两种反应都明显较高。这再次提示EBNA-high的健康人体内一定有什么保护机制，能够充分抑制针对GlialCAM370-389的特异性免疫反应，从而避免MS的发生。
三组的抗体水平及ADCP作用强度
在用GlialCAM370-389刺激健康人的外周血单个核细胞之后，从中分离出GlialCAM370-389特异性T细胞和B细胞，然后将这些细胞与其他的多种免疫细胞共培养，结果发现只有NK92细胞被激活。这提示，NK细胞可能是关键的保护性免疫细胞。
考虑到之前有研究发现感染人类巨细胞病毒（HCMV）似乎可以预防MS[6]，于是Vietzen团队从24名EBV和HCMV血清双阳性个体体内提取了的应激GlialCAM370-389特异性T和B细胞，然后将它们分别与多种亚型的NK细胞共培养，结果只有NKG2C阳性和NKG2D阳性的NK细胞活化水平增加。
NK细胞浮出水面
随后，Vietzen团队发现MS患者血液中的NKG2C阳性NK细胞水平明显低于EBNA-high和EBNA-low的对照组。
由于高水平的细胞毒性NKG2C阳性NK细胞是由HCMV感染引起的，因此他们检测了MS患者和对照组是否存在HCMV特异性IgG抗体。结果发现，与EBNA-low的对照组和MS患者相比，EBNA-high的对照组中HCMV血清阳性者明显增多。
显然，HCMV感染激活的细胞毒性NKG2C阳性NK细胞在保护EBNA-high的健康者。后续的研究也证实，NKG2C阳性NK细胞的激活可有效控制GlialCAM370-389特异性免疫细胞，但这种免疫调节反应在MS患者中总体上缺失或较弱。至于NKG2D阳性NK细胞，也有类似的现象。
保护神现身
俗话说得好，“哪里有压迫，哪里就有反抗”。
既然NKG2C阳性和NKG2D阳性NK可以杀伤GlialCAM370-389特异性免疫细胞，进而防止这些免疫细胞破坏髓鞘，那么这些GlialCAM370-389特异性免疫细胞是不是也可以反抗这种杀伤呢？
居然还真可以。Vietzen团队发现，与EBNA-low和EBNA-high的对照组相比，MS患者体内的GlialCAM370-389特异性免疫细胞的HLA-E表达水平更高。而HLA-E可以通过调节抑制性NKG2A受体，阻止GlialCAM370-389特异性免疫细胞被杀死。
GlialCAM370-389特异性免疫细胞的免死法门
值得注意的是，Vietzen团队还注意到，EBV潜伏膜蛋白1（LMP-1）的变异与HLA-E的表达也存在相关性。
在EBNA-low和EBNA-high的对照组中，LMP-1显示出较高的多样性，包括11种不同的LMP-1肽变体。相比之下，MS患者的LMP-1多样性有限，其特点是GGDPHLPTL和GGDPPLPTL变体的频率较高。而这两个变体可以进一步推高HLA-E的表达水平，带来更强的抑制效果。
LMP-1多样性差异
研究的最后，Vietzen团队还探索了HLA-E变异与MS之间的关系。
他们发现，在EBNA-high的对照组中，HLA-E∗0103/0103变体的比例偏高，而在MS患者和EBNA-low的对照组中，HLA-E∗0101/0103和HLA-E∗0101/0101占主导地位。也就是说，HLA-E∗0103可以降低MS的风险，而HLA-E∗0101会增加MS的风险。
基于以上的研究结果，Vietzen团队探索了是否有特定的因素组合可以预测高EBNA-1抗体水平个体患MS风险。从研究结果来看，如果感染的EBV的LMP-1是GGDPHLPTL和GGDPPLPTL变体，受试者本身又是HLA-E∗0101，那么这个人患MS的风险增加261.3倍！！
不同因素组合的预测效果
总的来说，Vietzen团队从病毒感染和人体遗传背景两个方面，详细地探讨了EBV诱发MS的机制。他们再次证实了EBNA与GlialCAM之间的交叉免疫反应确实存在，而控制这种交叉免疫反应的可能是HCMV感染激活的NKG2C阳性NK细胞。此外，EBV病毒的亚型以及宿主自身的遗传背景，都会影响MS的发生。
这些发现让我们对MS的发病机制有了进一步的了解，也为MS的预防和治疗指出了发展方向。
参考文献：
[3].Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022;375(6578):296-301. doi:10.1126/science.abj8222
[5].Vietzen et al., Ineffective control of Epstein-Barr-virus-induced autoimmunity increases the risk for multiple sclerosis. Cell. 2023. doi:10.1016/j.cell.2023.11.015
本文作者丨BioTalker
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