自2020年1月以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在全球爆发。截至2020年3月30日，新冠病毒已肆虐了近200个国家和地区，全球累计确诊超过70万人，死亡人数超过3万人。
COVID-19新型冠状病毒疫情爆发以来，全球生物医药研究人员对其展开了从病理基础到临床治疗和药物研发的全方位研究，但迄今为止，尚无针对该病的特异性抗病毒药物，这对控制病毒提出了巨大挑战。
据报道，冠状病毒是非分段的正义RNA病毒，主要在鸟类和哺乳动物中引起动物感染，并已证明对人类具有致命的杀伤力。有研究表明，已知这些病毒具有四种结构蛋白，包括E，M，N和S蛋白，其感染性的主要决定簇S蛋白（SP），可与宿主细胞上的膜受体结合，从而介导病毒和细胞膜的融合。血管紧张素转换酶2（ACE2）是宿主细胞细胞膜上的重要受体之一。SP和ACE2的相互作用促进了宿主细胞的SARS-CoV-2入侵。除ACE2外，宿主细胞膜上SP结合的其他受体尚不清楚。
2020年3月14日，空军军医大学陈志南，朱平及边惠洁共同通讯在预印版平台bioRxiv在线发表未经同行评审的题为“SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein”的研究论文，研究通过利用人源化抗CD147抗体、表面等离子体共振（SPR）、免疫电子显微镜等技术，发现SARS-CoV-2可通过与受体CD147结合的新途径侵入宿主细胞：即病毒S蛋白与宿主细胞上的受体CD147结合，从而介导病毒入侵。此研究中对于侵袭SARS-CoV-2宿主细胞的新途径CD147—S蛋白的发现为特定抗病毒药物的开发提供了重要线索和意义。
文章链接：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.14.988345v1
那么CD147到底是什么？它是如何成为新冠状病毒入侵人体的靶点的呢？
1. 什么是CD147？
2. CD147的结构与亚型
3. CD147的功能？
4. 病毒是如何通过CD147侵入人体？
5. 新冠靶标相关产品
什么是CD147？
免疫球蛋白超家族（IgSF）由具有至少一个Ig结构域的蛋白质组成，在细胞间通讯中起重要作用。CD147，也称为Basigin或EMMPRIN，是一种高度糖基化的单次跨膜蛋白，相对分子质量为50 kDa-60 kDa，属于免疫球蛋白超家族。根据CD147来源不同，对其命名也有所不同，在人体内被称为basigin、白细胞活化相关M6抗原、肝癌细胞抗原Hab18G；在小鼠中被称为basigin或gp42；在大鼠中被称为OX47；在鸡中被称为HT7或neurothelin。
CD147可识别同一细胞中的分子，尤其是同一膜中的分子（顺式识别）和位于细胞外的分子（反式识别）。如Figure 1所示，在顺式识别中，BSG或BSG1（CD147的两种亚型）可与同一细胞（尤其是同一膜）中的蛋白结合，比如GLUT1和CD44；在反式识别中，GPV1和RdCVF可与BSG或BSG1结合 [1] [2]。
Figure 1. The two manners of recognizing various molecules of BSG or BSG1
CD147的结构与亚型
CD147分子属于单次跨膜糖蛋白，基因定位于19p13.3处，由10个跨度约为12kb的外显子组成。从克隆的cDNA序列得知CD147分子的mRNA长度大约1.7kb，N端起始之前有约115个核苷酸为非编码区，编码区编码269个氨基酸，21个氨基酸为信号肽，中间185个氨基酸构成胞外结构域，从206-229共24个氨基酸为跨膜区，该跨膜区域在物种之间和BSG家族成员之间高度保守[3][4]。C端39个氨基酸为胞内结构域，跨膜区包括3个亮氨酸和一个苯丙氨酸，且每隔7个氨基酸出现一次，为典型的亮氨酸拉链结构。
CD147分子在人类有两种亚型（Basigin-1和Basigin-2），这是由剪接不同和转录起始位点不同导致的。如Figure 2所示，Basigin-1（BSG1）具有三个Ig域，是视网膜特异性形式。Basigin-2（BSG2）是常见形式，具有两个Ig域，由于其分布广泛，因此我们通常也将BSG2简称为BSG。Ig结构域分为V区，C1和C2区及I区。I区通常位于V和C区之间。相关研究通过X射线晶体学和NMR光谱法确定BSG细胞外部分的空间结构[5][6]。BSG的Ig域分配如下：D0，I区；D1，C2区; D2，I区。
Figure 2. Schematic presentation of two BSG isoforms
CD147的功能
CD147在体内分布非常广泛，同种基因产生的不同类型的CD147是由于不同形式的糖基化所致，而异源基因的CD147则是由于编码其DNA中N端序列不同所致。存在于机体不同系统中的CD147能够参与各种不同的生理过程中并具有多种不同的生理功能。
研究发现CD147分子表达于许多正常细胞类型，包括成体和胚胎组织，而且表达量各有差异。但EMMPRIN/CD147表达于各种肿瘤组织，尤其是恶性肿瘤，如乳腺癌、肺癌、肾癌、淋巴瘤等，而且表达比相应正常组织明显要高。肿瘤细胞EMMPRIN可刺激成纤维细胞产生MMPs，比如MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9。而且，这些有间质细胞产生的MMPs在体内可大大加速肿瘤进展[7] 。
在中枢神经系统中，CD147通常被称为neurothelin，主要表达与血脑屏障内皮细胞、脉络膜上皮细胞和视网膜色素上皮细胞，是血脑屏障形成的标志之一，该基因的表达与中枢神经系统内皮细胞的成熟是一致的，与人体正常血脑屏障的功能相关。因为血脑屏障形成中枢神经系统与身体免疫系统的解剖屏障，neurothelin可能参与了细胞的识别。另外CD147分子可参与神经元与神经胶质细胞的相互作用 [8]。
此外，相关研究表明，CD147在表皮细胞基底层、毛囊外根鞘细胞、精子头部、血液系统、消化系统及泌尿系统中也有表达。所以，CD147不仅与肿瘤的发生发展密切相关，还参与了组织重建、淋巴细胞应答、精子发生、病毒感染和发育早期神经系统功能调节。在Figure 3中我们汇总了CD147生物学功能及对应的相互作用分子。
Figure 3. The collection of CD147 biological function
病毒是如何通过CD147侵入人体
CD147在多种病毒对人体的感染过程中起到重要的作用，如HIV、HBV、HCV、KSHV等。相关研究表明，在HIV-1感染宿主细胞过程中，宿主细胞的对环亲和素A（CyPA）通过与HIV-1 Gag蛋白的相互作用掺入新生病毒，并随着病毒的成熟到Gag蛋白释放，重新分布于病毒的表面，并通过与宿主细胞表达的蛋白受体相互作用，介导HIV-1对靶细胞的黏附，这一作用使HIV-1外膜糖蛋白（gp120/gp41）与宿主细胞上的CD4及趋化因子受体相结合，从而促进病毒与细胞膜的融合，最终导致病毒对宿主细胞的入侵感染。宿主细胞的CD147分子可通过与病毒相关的CyPA相互作用促进HIV-1病毒对宿主细胞的感染。
在严重急性呼吸器官综合征（SARS）冠状病毒入侵宿主细胞过程中，CD147分子可通过与CyPA的相互作用介导与其在HIV-1入侵中的作用机制类似。而CD147-拮抗肽9与HEK293细胞的结合率高，对SARS-CoV具有抑制作用。由于SARS冠状病毒和新冠病毒具有相似的特征，陈志南研究团队对CD147在后者侵袭宿主细胞中的可能作用进行了研究。实验表明，在宿主细胞上阻断CD147对新冠病毒具有抑制作用，而且CD147在促进该病毒对宿主细胞的侵袭中起重要作用。另外，表面等离子体共振分析则证实了CD147和S蛋白（SP）的相互作用[9]。
参考文献：
[1] Miyauchi, T., Kanekura, T., et al. Basigin, a new, broadly distributed miber of the immunoglobulin superfamily, has strong homology with both the immunoglobulin V domAIn and the b-chain of major histocompatibility complex class II antigen [J]. J. Biochi. 1990, 107, 316-323.
[2] Takashi Muramatsu. Basigin (CD147), a multifunctional transmibrane glycoprotein with various binding partners [J]. J. Biochi. 2016, 1-10.
[3] Curtin, K.D., Meinertzhagen, I.A., and Wyman, R.J. Basigin (iMPRIN/CD147) interacts with integrin to affect cellular architecture [J]. J. Cell Sci. 2005, 118, 2649-2660.
[4] Miyauchi, T., Masuzawa, Y., and Muramatsu, T. The basigin group of the immunoglobulin superfamily: complete conservation of a segment in and around transmibrane domains of human and mouse basigin and chicken HT7 antigen [J]. J. Biochi. 1991, 110, 770-774.
[5] Schlegel, J., Redzic, J.S., et al. Solution characterization of the extracellular region of CD147 and its interaction with its enzyme ligand cyclophilin A [J]. J. Mol. Biol. 2009, 391, 518-535.
[6] Redzic, J.S., Armstrong, G.S., et al. The retinal specific CD147 Ig0 domain: from molecular structure to biological activity [J]. J. Mol. Biol. 2011, 411, 68-82.
[7] Lijuan Xiong, Carl K. Edwards, et al. The Biological Function and Clinical Utilization of CD147 in Human Diseases: A Review of the Current Scientific Literature [J]. Int. J. Mol. Sci. 2014, 15.
[8] Dana P, Saisomboon S, et al. CD147 augmented monocarboxylate transporter-1/4 expression through modulation of the Akt-FoxO3-NF-κB pathway promotes cholangiocarcinoma migration and invasion [J]. Cell Oncol (Dordr). 2019 Nov 15.
[9] Ke Wang, Wei Chen, et al. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein [J]. BioRxiv.
[10] Alexandra Landras, Coralie Reger de Moura, et al. CD147 Is a Promising Target of Tumor Progression and a Prognostic Biomarker [J]. Cancers (Basel).2019, 11(11).
[11] Fei F, Li S, et al. The roles of CD147 in the progression of gliomas [J]. Expert Rev Anticancer Ther. 2015, 15(11):1351-9.
[12] X i n Qu, Chunting Wang, et al. The Roles of CD147 and/or Cyclophilin A i n Kidney Diseases [J]. Mediators Inflamm.2014, 2014():728673.
[13] J. Y. Kim, W. J. Kim, et al., The stimulation of CD147 induces MMP-9 expression through ERK and NF-kappaB in macrophages: implication for atherosclerosis [J]. Immune Network. 2009, 9(3):90–97.
[14] X. Zhu, Z. Song, et al. CD147: a novel modulator of inflmmatory and immune disorders [J]. Current Medicinal Chiistry. 2014, 21(19): 2138–2145.
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博士德生物新冠病毒相关的靶标
目前新冠病毒研究领域相关的靶标主要为E，M，N和S蛋白这四种结构蛋白，博士德生物针对此次病毒研发了CD147蛋白、ACE2蛋白两种热门指标，包含有1款兔源多克隆抗体和1款兔源单克隆抗体以及3款ELISA试剂盒可供生物医药行业客户使用，欢迎咨询选购。
一、抗体
| 抗体 | 名称 | 货号 | 检验物种 | 应用范围 | | CD147 | PB9247 | Human | WB,IHC-F,ICC,FCM | | ACE2 | BM4624 | human,mouse,rat | WB,IHC-P,ICC/IF,IP | | S蛋白 | Human,Mouse,Rat | WB,IHC-P |
1 . WB /FCM实验用抗 CD147 兔源多抗（ PB9247 ）
2 . WB 实验用抗 ACE2 兔源单抗（ BM4624 ）
3 . WB 实验用抗S蛋白兔源多抗（ ）
二、ELISA
| ELISA | 名称 | 货号 | 检验物种 | 样本类型 | | CD147 | EK0751 | Human | CCS,Serum,Plasma(h,e) | | ACE2 | EK0997EK1188 | HumanMouse | CCS,Serum,Plasma(h) |
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