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[分享] 2022 医药魔方转化医学TOP25靶点（六）— 抑郁症相关靶点 ...

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wang1984196 发表于 2023-3-19 02:56:53 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
抑郁症已成为一种全球常见精神疾病，据 WHO 官网资料显示，全球约有 2.8 亿人患病。这些患者中的中重度抑郁症患者，如不得到及时治疗，可导致严重后果，据统计每年有超过 70 万人因此自杀。目前针对该疾病药物研发策略是以“ 单胺假说 ”为理论基础，通过靶向 5-HT 转运体（serotonin transporter, SERT）和去甲肾上腺素转运体（Norepinephrine transporter, NET）等靶点提高患者脑部神经突触间隙的单胺类神经递质（包括 5-HT 等）起到抗抑郁效果。5-HT 重摄取抑制剂（SSRI）经典药物氟西汀在 1987 年一经上市便备受青睐，迅速成长为重磅炸弹药物，至今仍在临床广泛应用。
基于“ 单胺假说 ”开发的抗抑郁药物都有一个缺点，就是延迟起效。中缝背核（Dorsal Raphe Nucleus，DRN）是大脑中 5-HT 的主要来源，其中胞体树突上的 5-HT1A 自身受体与皮层、海马体突触后 5-HT1A 异源受体作用完全相反。在使用 SSRI 药物的初期，DRN 区的 5-HT 自身受体负反馈作用和突触后受体阻断作用同时存在，而使用数周后 5-HT 自身受体脱敏打破二者平衡，通过阻断突触后受体发挥抗抑郁作用，这就是为何 SSRI 起效较慢，如果有些患者 5-HT 自身受体无法脱敏，此类药物可能就会表现出疗效个体差异，出现无效或者疗效不稳定甚至加重症状的问题。而没有这一问题的氯胺酮能通过阻断 NMDA 受体发挥快速起效抗抑郁效果，但是，氯胺酮具有成瘾、致幻等严重的副作用，严重限制了其应用。因此，开发快速起效且副作用少，无成瘾性的抗抑郁药物一直是重要的研究方向，2022 年，转化医学在新靶点发现和现有机制的研究上取得突破，为下一代抑郁症靶向疗法指明了开发方向。接下来我们就一一介绍下这两个热门靶点：nNOS/SERT和5-HT2A receptor。
抑郁症热门靶点一：nNOS/SERT
2022 年 10 月，南京医科大学药学院周其冈教授等在Science 上发文报道了中脑的 DRN 中 nNOS-SERT 与抑郁的关系，并以此为靶标设计合成了一种快速起效且安全性良好的蛋白蛋白相互作用抑制剂 ZZL-7。这一突破有望有克服抗抑郁药物依赖于 5-HT 自身受体脱敏的缺陷，具有里程碑意义。
上述研究首次证明阻断 nNOS-SERT 相互作用可作为抗抑郁药物研发的新靶标。DRN 区的 SERT 与神经元型一氧化氮合酶（Neuronal Nitric Oxide Synthase, nNOS）高度共定位，但在突触后组织的 SERT 基本不存在 SERT-nNOS 共定位。当SERT-nNOS 形成的复合物增加时，便会激活 5-HT 自身受体负反馈，从而导致抑郁发生。如能阻止 SERT 与 nNOS 的结合，就能够促进 SERT 转运至细胞膜，降低 DRN 细胞间的 5-HT浓度，增强 DRN 神经元的活性，增加释放到前额皮层的5-HT。传统 SSRI 在 DRN 胞体树突 SERT 和神经末梢突触前SERT 之间没有选择性，但是 DRN 中 SERT-nNOS 的水平比其他抑郁相关脑区高得多，因此小分子 SERT-nNOS 相互作用阻断剂可以选择性降低 DRN 中细胞间的 5-HT，快速产生抗抑郁效果，而这一过程对突触后受体影响较小，可能具有更好的安全性。
据此研究人员设计合成了一系列二肽并筛选出 ZZL-7 作为候选分子，并对该分子进行一系列体内外药效评价。结果表明，该分子能够降低复合物 nNOS-SERT 的浓度，治疗 2 小时即可产生抗抑郁作用。此外该分子安全性良好，对小鼠的活动、记忆认知能力无影响，也不会诱发小鼠的成瘾和攻击性行为和异常脑电波活动。
Science 期刊把该研究列为 Highlight，认为其是“ 单胺假说 ”提出近 60 年来，氟西汀（Fluoxetine)上市 30 年来，抗抑郁药物研究取得的重大理论突破，这一靶点如能形成快速的临床转化，或将成为下一个抗抑郁症的重磅炸弹药物。
抑郁症热门靶点二：HT2A receptor
近年来，多种致幻剂在抑郁症治疗方面展现了一定的潜能。裸盖菇素（Psilocybin，赛洛西宾）是一类从“ 致幻蘑姑 ”中提取的色胺生物碱，在人体内被代谢为脱磷酸裸盖菇素（Psilocin），进一步与血清素 2A（5-HT2A）受体结合发挥作用，产生欣快感、视幻觉、知觉改变等体验，又被称为“ 天然致幻 剂 ”。赛洛西宾对比艾司西 酞普兰 (Escitalopram) 治疗重度抑郁症（QIDS-SR-16: -8.0 vs -6.0）和赛洛西宾联合背景疗法对比低剂 量 对 照 治 疗 难 治 性 抑 郁 症（MADRS: -12.0 vs -5.4 (p<0.001)）的两项 II 期临床试验的积极结果分别在 2021 年4 月和 2022 年 11 月发表于 NEJM，赛洛西宾被证实可以极大改善抑郁症患者的症状，且效果可持续三个月以上，有望填补巨大的临床需求的空缺。
尽管赛洛西宾的临床获益显著，但是致幻剂的致幻副作用极大地限制了它们的研究和广泛应用。致幻剂合法化并作为药物进入市场，可能引起药物滥用、攻击行为等其他社会影响，因此，能快速起效且非致幻的新型抗抑郁药物的研发将为这一领域带来新的突破。
2022 年 1 月 28 日，Science 发表来自中国学者基于结构解析的研究论文，研究发现除先前预测的与 5-HT2A 受体的经典结合模式之外，脱磷酸裸盖菇素存在另一种受脂质调控的结合模式，激活 5-HT2A 受体下游β-arrestin 信号通路。G 蛋白偏好以结合 5-HT2A 受体 OBP 的脂质结合口袋介导，结合EBP 则表现为β-arrestin 偏好。药物的精神活性作用需要5-HT2A 受体介导高效率的信号转导，致幻剂的致幻效果与 G蛋白和β-arrestin 两条下游信号同时高效率激活密切相关，致幻效果和抗抑郁效果可通过改变 5-HT2A 受体激动剂的药理学活性而分离。这一理论也为非致幻的新型 5-HT2A 受体激动剂开发奠定了基础。
2022 年 2 月 Science 报道，基于 5-HT2A 受体结构设计的β-arrestin 偏向激动剂 IHCH-7113 保留了抗抑郁症活性，同时没有致幻效应。研究人员基于已上市的 5-HT2A receptor拮 抗 剂 lumateperone 设 计 并 合 成 了 IHCH-7113，在IHCH-7113 的基础上引入甲氧基苯基合成了 IHCH-7086 及其系列衍生物，使其以结合 EBP 为主，同时避开结合 OBP 的脂质结合口袋。在不同方法构建的小鼠抑郁样模型中检测到具有明显β-arrestin 信号偏好性的 IHCH-7079 和 IHCH-7086 可以显著改善小鼠的抑郁行为，且在高剂量的注射下未诱导小鼠产生 HTR（小鼠头部抽搐反应，与致幻剂诱导人类产生的幻觉密切相关），证明其在小鼠体内不具有致幻性。

2022 医药魔方转化医学TOP25靶点（六）— 抑郁症相关靶点 ... 第1张图片

图1.  IHCH-7079和IHCH-7086的致幻效果及抗抑郁效果

图片来源：Dongmei C et al. Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs [J] Science 2022 375, 403‒4.  
此外，对于赛洛西宾在2022 年也取得一 定的临床进展。Neuroscience 会议公布两项 5-HT2A 受体激动剂治疗抑郁症的非临床研究，来自 Cybin Inc 的CYB003 是一种裸盖菇素氘代类似物，结合 5-HT 受体的亲和力更高，能够更快地产生效果，并且持续时间更短，便于临床应用。Mindset 在研的MSP-1014 是一种快速代谢的脱磷酸裸盖菇素口服前药，相比于赛洛西宾，MSP-1014 代谢所得脱磷酸裸盖菇素的 Cmax 降低 40%，tmax 延长 0.5 h，可能具有更好的安全性。由于一直存在的致幻风险，5-HT2A receptor 的β-arrestin 信号偏好性激动剂有望成为抑郁症领域新的研发方向。
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