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[分享] 科学家揭示快速抗抑郁药物氯胺酮低成瘾性的机制

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洲之图 发表于 2022-8-9 14:31:25 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
尽管目前氯胺酮很少用作麻醉剂，但随着氯胺酮作为一种快速抗抑郁药物的应用越来越广泛，关于氯胺酮是否会引起药物成瘾的争论再次出现。
可卡因等成瘾性药物会增加伏隔核（NAc）中的多巴胺水平。这促进了中脑边缘系统的突触可塑性，从而引起行为适应，并最终驱动向强迫性行为过渡。
氯胺酮主要通过拮抗离子型谷氨酸能N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体（NMDAR）发挥作用。啮齿类动物实验表明氯胺酮可促进NAc多巴胺释放的增加。
2022年7月27日日内瓦大学Christian Lüscher研究团队发现氯胺酮可引起伏隔核多巴胺浓度瞬变，通过去抑制腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元增强奖赏效应，但它不会诱导出成瘾性药物相关的突触可塑性。

科学家揭示快速抗抑郁药物氯胺酮低成瘾性的机制 第1张图片
腹腔注射30mg/kg氯胺酮产生类似于可卡因的作用：可明显促进小鼠在旷场实验中的运动，表现出奖赏效应。通过多巴胺荧光探针发现氯胺酮可引起NAc多巴胺短暂的增加。
光纤钙成像技术发现在单剂量注射氯胺酮可增加VTA多巴胺能神经元的活性，抑制性神经元活性降低，而可卡因却降低多巴胺能神经元的活性。多巴胺2型受体拮抗剂可进一步增强氯胺酮引起的多巴胺能神经元的活性增加，降低可卡因对多巴胺神经元的抑制作用。
进一步通过CRISPR–SaCas9 技术特异性敲除VTA抑制性神经元NMDARs亚基NR1后氯胺酮并不能降低VTA抑制性神经元活性。光遗传技术抑制VTA抑制性神经元后多巴胺释放增加，但在注射氯胺酮后可减弱这种多巴胺释放增加。

科学家揭示快速抗抑郁药物氯胺酮低成瘾性的机制 第2张图片

图1：氯胺酮的奖赏效应

突触可塑性是药物成瘾的关键机制：可卡因通过钙离子通透性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体增强VTA多巴胺神经元上的谷氨酸能突触。
可卡因可促进AMPAR的表达，但氯氨酮并不存在这种突触可塑性变化。光激活15分钟VTA多巴胺神经元并不促进AMPARs表达，但连续激活1小时可促进AMPAR表达。有意思的是，即便经过多次重复给予氯氨酮进行持续激活VTA多巴胺神经元也并不能引起上述突触可塑性的变化。
已有研究表明NMDAR的激活参与增强VTA多巴胺神经元和多巴胺1型受体中等多棘神经元（D1R MSN）兴奋性突触。而氯氨酮是NMDAR的拮抗剂，抑制NMDAR活性，可能是氯氨酮无法引起药物适应性突触可塑性的原因。
NAc D1-MSN中FOS表达增加是药物诱发可塑性的早期指标。可卡因可诱发NAc D1-MSN中FOS表达增加，但氯胺酮并不发挥这种增加作用。
在暴露药物，戒断，再暴露药物训练过程中，氯氨酮和可卡因均可引起短暂的行为敏化。在2周戒断后可卡因引起的行为敏化持续存在，诱发药物适应性的突触可塑性变化，但戒断后氯氨酮引起的行为敏化不存在，也不引起上述药物相关的突触可塑性变化。

科学家揭示快速抗抑郁药物氯胺酮低成瘾性的机制 第3张图片

图2：氯胺酮不产生成瘾药物适应性的突触可塑性

本文发现氯氨酮通过抑制VTA区域抑制性神经元上NMDAR活性促进VTA多巴胺能神经元活性，发挥奖赏效应。与成瘾药物可卡因不同的是：氯胺酮不会引起药物适应性突触可塑性、长期行为敏化。多巴胺2型受体介导的快速关闭动力学和NMDAR拮抗作用阻止了VTA和NAc中兴奋性突触的增强，限制了氯胺酮的成瘾性。
【参考文献】
1.https://doi.org/10.1038/s41586-022-04993-7
文中图片来自参考文献


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标签：抗抑郁药物突触可塑性边缘系统抗抑郁药药物成瘾
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沙发
chipai1 发表于 2022-8-9 14:32:05 | 只看该作者
 
怎么看待滥用？流行好多年了。
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板凳
@Xizi_9my6hOee 发表于 2022-8-9 14:32:12 | 只看该作者
 
成瘾分为躯体依赖和精神依赖，这个研究顶天证明氯胺酮精神依赖小。毕竟总所周知，乙醇和尼古丁精神依赖是最大的。
如果你不是这个研究方向的，可以理解成烟民不抽烟会没精神，嗜睡，想抽烟，但身体不会出现蚂蚁在爬；氯胺酮戒断，会出现蚂蚁爬，虫子咬，身体疼，但成瘾者即使在这个时候也不会想吸氯胺酮。
普通人理解的成瘾是后者，但医学研究很多时候在研究前者。
总之，标记是毒品的东西不要碰就是了。
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地板
Q105599099 发表于 2022-8-9 14:32:28 | 只看该作者
 
氯胺酮确实属于管控的药品，成瘾性的问题也依然存在，当然也可能与剂量存在明显相关性。本研究试图寻找降低氯胺酮成瘾性的靶点，便于后续应用
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