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[问答] 重新编程大脑清洁员来清除阿尔茨海默病

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开起11号 发表于 2022-9-2 17:28:36 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
新的 CRISPR 技术让患病的小胶质细胞重回正轨。

重新编程大脑清洁员来清除阿尔茨海默病 第1张图片
旧金山加利福尼亚大学8月11日消息


根据旧金山加利福尼亚大学（University of California, San Francisco，UCSF）研究人员的一项新研究，将受损的脑细胞从疾病状态转移到健康状态的发现，为治疗阿尔茨海默病和其他形式的失智症提供了一条潜在的新途径。
这项研究的重点是小胶质细胞，这种细胞通过清除受损的神经元和蛋白质斑块来稳定大脑，这些蛋白质斑块通常与失智症和其他脑部疾病有关。
近日发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上的这项研究的资深作者 Martin Kampmann 博士说，尽管已知这些细胞的变化在阿尔茨海默病和其他脑部疾病中起着重要作用，但对这些细胞的研究还不够。

重新编程大脑清洁员来清除阿尔茨海默病 第2张图片
研究于2022年8月11日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：28.771）杂志上

Kampmann 博士说：“现在，使用我们开发的一种新的 CRISPR 方法，可以揭示如何实际控制这些小胶质细胞，让它们停止做有毒的事情，回去进行它们至关重要的清洁工作。这种能力为一种全新的治疗方法提供了机会。”

重新编程大脑清洁员来清除阿尔茨海默病 第3张图片

利用大脑的免疫系统
大多数已知会增加阿尔茨海默病风险的基因都是通过小胶质细胞发挥作用的。Kampmann 说，因此，这些细胞对此类神经退行性疾病的发生有重要影响。
小胶质细胞属于大脑的免疫系统。普通的免疫细胞无法穿过血脑屏障，所以健康的小胶质细胞的任务是清除废物和毒素，保持神经元的最佳功能。当小神经胶质细胞开始迷失方向时，其结果可能是脑部炎症，并损害神经元及其形成的网络。
例如，在某些条件下，小胶质细胞会开始移除神经元之间的突触。虽然这是一个人童年和青少年时期大脑发育的正常部分，但它可能会对成人的大脑产生灾难性的影响。
在过去 5 年左右的时间里，许多研究观察和分析了这些不同的小胶质细胞状态，但还没有能够描述它们背后的基因特征。
Kampmann 和他的团队想要确定哪些基因参与了小胶质细胞活动的特定状态，以及这些状态是如何被调控的。有了这些知识，他们就可以打开和关闭基因，让任性的细胞回到正确的轨道上。

重新编程大脑清洁员来清除阿尔茨海默病 第4张图片

从高级基因组学到圣杯
完成这项任务需要克服阻碍研究人员控制这些细胞中基因表达的基本障碍。例如，小胶质细胞对最常见的 CRISPR 技术非常有抵抗力，CRISPR 技术包括通过使用病毒将所需的遗传物质传递到细胞中。
为了克服这个问题，Kampmann 的团队将人类志愿者捐献的干细胞诱导成小胶质细胞，并证实这些细胞的功能与普通人类细胞相同。然后，该团队开发了一个新的平台，该平台结合了一种形式的 CRISPR，使研究人员能够打开和关闭单个基因（Kampmann 在该平台的开发中发挥了重要作用），通过读取数据来显示单个小胶质细胞的功能和状态。

重新编程大脑清洁员来清除阿尔茨海默病 第5张图片
从人类干细胞中提取的小胶质细胞(绿色)

通过分析，Kampmann 和他的团队确定了影响细胞生存和增殖能力的基因，细胞产生炎性物质的活跃程度，以及细胞修剪突触的积极程度。
由于科学家们已经确定了控制这些活动的基因，他们能够重置这些基因，使患病细胞恢复健康状态。
有了这项新技术，Kampmann 计划研究如何控制小胶质细胞的相关状态，方法是用现有的药物分子靶向小胶质细胞，并在临床前模型中测试它们。他希望找到特定的分子，这些分子作用于基因，将患病细胞恢复到健康状态。

重新编程大脑清洁员来清除阿尔茨海默病 第6张图片

Kampmann 说，一旦正确的基因被翻转，“修复”的小胶质细胞很可能会恢复它们的职责，清除与神经退行性疾病相关的斑块，保护突触，而不是将它们分开。
“我们的研究为一种新的治疗方法提供了蓝图，”他说，“这有点像圣杯。”

参考文献
Source：University of California, San Francisco
Reprogramming the brAIn’s cleaning crew to mop up Alzheimer’s disease
Reference：
Dräger, N.M., Sattler, S.M., Huang, C.TL. et al. A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia uncovers regulators of disease states. Nat Neurosci (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01131-4


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标签：阿尔茨海默病阿尔茨海默小胶质细胞胶质细胞研究人员
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