HSV-1溶瘤病毒从实验室到床边: 目前的临床试验概述 （2020年12月）
HSV-1 Oncolytic Viruses from Bench to Bedside: An Overview of Current Clinical Trials
原文链接：
Marilin S. Koch, Sean E. Lawler,* and E. Antonio Chiocca
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摘要：
•简要说明：
肿瘤裂解性单纯疱疹病毒-1（HSV-1）具有细胞杀伤和诱导抗肿瘤免疫反应的双重潜力。HSV-1的基因组可以被改变以增强这两个部分，这可能适用于治疗各种癌症。目前，一些基于HSV-1主干的工程裂解病毒（engineered oncolytic viruses）正在进行各种临床试验，既可以作为单一制剂，也可以与各种免疫调节药物结合使用。
•摘要：
单纯疱疹病毒1（Herpes simplex virus 1，HSV-1）为目前正在进行临床试验的几种溶瘤病毒（oncolytic viruses，OVs）提供了一个遗传底盘（genetic chassis）。肿瘤溶解性HSV1（oHSV）已经被设计为减少神经病毒性（neurovirulence），增强抗肿瘤细胞活性（anti-tumor lytic activity）和免疫原性（immunogenicity），使其成为一系列肿瘤学适应症中具有吸引力的候选病毒。成功的临床数据使oHSV talimogene laherparepvec（T-Vec）在2015年被FDA批准，其他几个变体目前正在进行临床评估，有可能扩大未来肿瘤治疗的范围。本综述详细介绍了临床试验的最新结果，并对新开发的具有更好的肿瘤选择性、复制性和免疫刺激能力的HSV-1溶瘤变体以及相关的临床研究进行了展望。
关键词：HSV-1，溶瘤病毒，免疫疗法，临床试验
一、 简介
在过去的十年中，肿瘤学的免疫治疗药物已经彻底改变了这个领域。免疫治疗药物的发展是由免疫检查点抑制（immune checkpoint inhibition）[1,2,3]，以及CAR（chimeric antigen receptor嵌合抗原受体）-T细胞治疗[4,5]、自sha基因方法（suicide-gene approaches）[6]和一系列其他药物，如肿瘤抗原疫苗（tumor antigen vaccinations）[7]，带头推动的。除此以外，溶瘤病毒（OVs）已经成为免疫治疗武器库的一个重要组成部分（图1）。
OVs感染肿瘤细胞并导致其裂解（lysis），从而释放出肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigens）和新抗原（neoantigens）。抗原呈递（Antigen presentation）和病毒诱导的先天免疫细胞的激活（virus induced activation of the innate immune cells）反过来引发肿瘤特异性T细胞的激活。
在临床试验的OVs中，单纯疱疹病毒1（HSV-1）衍生的制剂是一些测试最广泛的病毒载体，并且在许多临床前研究中也被彻底调查[8]。HSV-1是一种双链神经营养性（double-stranded neurotropic）DNA病毒[9,10]；人类的野生型（wild-type virus）病毒可引起粘膜病变（mucocutaneous lesions）、角膜结膜炎（keratoconjunctivitis）、脑炎（encephalitis）和呼吸道感染[10]。其150 kb的大基因组[11]、感染性和细胞活性为一种有效的可工程化的OV提供了理想的特性。HSV-1可以感染各种类型的细胞并引起裂解（lysis）；其相对较大的基因组便于修改，可以增强抗肿瘤特征（anti-tumorigenic features）并降低神经病毒性（neurovirulence）[12]，而且它很容易被抗疱疹药物更昔洛韦、阿昔洛韦或伐昔洛韦灭活。到目前为止，已知的HSV-1有17个品系[11]。已经描述了HSV-1的多种基因修饰，改变了感染性（infectiousness）、神经病毒性（neurovirulence）和细胞活性（lytic activity）（表1）。工程策略的目的是：（a）防止神经系统的感染，例如，通过删除神经病毒基因γ34.5/RL1[13] （b）增强肿瘤选择性，例如通过删除核糖核酸还原酶表达基因ICP6[14]。(c) 通过添加表达免疫刺激介质的基因，如GM-CSF[15]和IL-12[16,17]，或通过用抗CTLA-4和抗PD-1靶向抗体序列武装HSV基因组来对抗T细胞衰竭[18]，增加免疫原性。目前在已发表的临床试验中测试的oHSVs包括HSV1716、G207、HF10、NV1020和T-Vec（talimogene laherparepvec），这是迄今为止研究得最彻底的HSV-1相关OV，并在2015年成为第一个获得FDA批准的OV，在晚期黑色素瘤的试验中获得成功[13]。还有一些其他的OHSVs目前正在进行临床和再临床研究。本综述旨在概述使用oHSV-1的溶瘤病毒疗法的临床应用状况和未来发展方向。
2. 临床试验中的HSV-1衍生的肿瘤溶瘤病毒
到目前为止，已经开发了一些oHSVs，并在临床试验中进行了测试。总的来说，它们显示了疗效和令人鼓舞的反应，T-Vec就是一个例子。在临床试验中，按照生物安全程序将GMP级别的病毒库存注入瘤内。根据试验情况，病毒可能被注射到同一肿瘤内的多个区域，或在一段时间内反复进行瘤内注射；静脉注射病毒也被评估过[20]。
2.1. HSV-1716
HSV-1716（Seprehvir，Virttu Biologics/Sorrento Therapeutics Inc.，San Diego，CA，USA）的γ34.5/RL1的两个拷贝都有缺失，可以减轻神经病毒的感染[15]。该变体已在I期研究中被测试用于治疗复发性恶性胶质瘤（recurrent malignant glioma）[21]和IV期黑色素瘤[22]。毒性（Toxicity）是这两项研究的主要终点（primary end point）。Rampling等人将HSV-1716立体注射到复发性无性星形细胞瘤（recurrent anaplastic astrocytoma）和胶质母细胞瘤患者的肿瘤中。没有发现脑炎（encephalitis）或病毒脱落（virus shedding），从而证明了安全给药[21]。Mackie等人对恶性黑色素瘤进行了一项试验性研究，采用相同的构建方式。将HSV-1716皮下注射到黑色素瘤结节中。没有观察到毒性或病毒脱落。病理检查显示，三名患者切除的肿瘤组织出现了坏死。此外，还观察到样本内有病毒复制的迹象[22]。对患有复发性或进展性非中枢神经系统实体瘤的儿童和年轻成人患者（11-30岁）进行静脉注射，也有良好的耐受性，因为没有观察到剂量限制性毒性或病毒的脱落（通过HSV-1培养和患者样本的PCR监测）。由于9名患者的队列规模较小，且病毒治疗前后的治疗方案不同，因此无法得出关于HSV-1716疗效的结论[20]。
2.2. G207
G207是一个减毒的HSV-1变体，它包含ICP6基因中大肠杆菌lacZ序列的插入和两个γ34.5基因座的缺失[23]，目的是减少病毒的生长和神经病毒的传播[14,15]。编码ICP6基因的核糖核苷酸还原酶的缺失可以使病毒在分裂的（肿瘤）细胞中选择性地复制[23]。Markert及其同事在几项I期研究中测试了G207在复发或残留的无性星形细胞瘤（anaplastic astrocytoma）、胶质母细胞瘤（glioblastoma）和胶质肉瘤（gliosarcoma）中的安全性。最初的I期研究[24]以剂量递增方案评估了瘤内接种的G207的安全性。虽然证明了该病毒可以安全施用而不发生脑炎，但其他潜在的不良事件（AE）很难与疾病相关的症状区分。MRI（磁共振成像）证实40%的患者的强化体积减少；两名患者在组织分析中对HSV-1和lacZ序列检测呈阳性，表明G207的接种成功。一项后续的Ib期研究调查了复发性胶质母细胞瘤患者在肿瘤切除前后各接种两次的安全状况[25]。同样，没有发现脑炎的迹象，治疗的耐受性良好。每个病人都经历了至少一个AE，其中13%可能与G207有关，但50%的病人注意到卡诺夫斯基表现评分（KPS）（https://baike.baidu.hk/item/KPS評分/3015313）的改善。另一项后续的I期研究侧重于G207与放射线联合治疗复发或残留的无性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质肉瘤患者（gliosarcoma）[26]。患者通过立体定向接种接受G207治疗，随后用5Gy进行放射治疗。与其他两项研究一样，没有病人发生脑炎；在一些病例中，癫痫发作被列为可能与G207有关的不良事件。总体而言，该治疗组合被评估为安全。本研究的次要终点是疗效。中位无进展生存期为2.5个月，从G207接种开始的中位生存期加起来为7.5个月。两名患者在三个场合注意到MRI的治疗反应迹象。
2.3. HF10
HF10（Canerpaturev, C-REV by Takara Bio Inc. Mountain View, CA, USA）是一个HSV-1毒株，其Bam HI-B片段有缺失[16,27,28]，另外的改变导致UL43、UL49.5、UL55、UL56、LAT基因表达缺陷，而UL53和UL54的表达增加[17]。与其他oHSVs相比，HF10没有被设计过--定义该菌株的突变是自发发生的[17]。在腹腔播散性纤维肉瘤（peritoneally disseminated fibrosarcoma）的合成免疫能力小鼠模型（syngeneic immunocompetent mouse model）中，该构建体的临床前评估呈现出有希望的结果，HF-10治疗的动物显示出延长的生存期。由于小鼠拒绝了肿瘤的再次挑战，因此也显示了抗肿瘤免疫力的发展[16]。HF10首次在人类中进行试验，评估复发性转移性乳腺癌和（亚）皮肤转移患者（(sub)cutaneous metastase）的毒性和疗效[29,30]。每位患者的一个结节被注射HF10长达三天，而另一个被注射生理盐水。没有观察到肿瘤的宏观减少，但组织学分析显示30-100%的肿瘤细胞死亡和乳腺癌细胞的病毒感染迹象。没有发现HSV-1的脱落或重新激活。没有与治疗相关的不良反应。一项后续的I期剂量递增研究考察了HF10在非切除性胰腺癌患者中可能的毒性和疗效[31]。在开腹手术中，HF10在多个位置进行瘤内注射，并通过导管连续注射3天。主要终点是在病毒接种30天后评估的。没有出现任何不良事件，大约66%的患者病情稳定，甚至出现了部分反应。此外，50%的患者的肿瘤标志物CA19-9（癌症抗原19.9）下降。所有的患者从一开始都是HSV1抗体阳性，无论是在腹部还是在血液中都检测不到病毒的脱落。组织病理学分析发现，HF10注射部位的疤痕组织具有病毒特异性形态（virus-specific patterns）（包涵体（inclusion bodies）、小节段核（small segmented nuclei）），与之前针对乳腺癌进行的研究结果相对应，提示病毒复制[30,31]。与正常肿瘤组织相比，注射HF10的肿瘤显示出明显较高的CD8+T细胞和巨噬细胞浸润率（macrophage infiltration）。一项后续的I期研究将超声引导的HF-10注射与厄洛替尼和吉西他滨化疗相结合，用于不可切除的局部晚期胰腺癌[32]。在初始化疗周期后，患者每两周接受一次瘤内超声（EUS）引导的HF10注射，共注射四次。虽然50%的患者注意到与化疗相关的III级骨髓抑制，但没有发生HF10特异性不良事件。90%的患者接受了所有计划中的治疗，并根据RECIST标准对治疗反应进行了评估，其中70%以上的患者显示出疾病稳定或部分反应。对靶病变反应的分析甚至显示33%的病例出现了部分反应，66%的病例出现了疾病稳定。两名在治疗后接受手术的患者出现了完全的手术反应。在这两名患者的切除组织中观察到CD8+T细胞的浸润。Fujimoto等人[33]进行的另一项小型试验研究调查了HF10对两名患者的头颈部鳞状细胞癌皮下转移的影响；作者承认在病毒接种两周后没有描述宏观变化，但在切除的肿瘤标本的组织病理学分析中报告了肿瘤细胞死亡和纤维化，以及CD4+和CD8+T细胞的富集。
2.4. NV1020
NV1020是HSV-1株R7020的衍生物，最初是作为针对HSV-2的疫苗而开发的，并通过一些基因修饰而减弱，包括删除ICP0、ICP4和γ34的一个等位基因。 5以及UL56的一个等位基因，从而降低了感染性、病毒复制和神经侵袭性；此外，NV1020还通过删除胸苷激酶（thymidine kinase）（tk）基因区域以及插入HSV-2 DNA片段和tk基因进行了改变[18]。NV1020已被证明能成功治疗各种临床前癌症模型（preclinical cancer models），如胸膜癌、胃癌和肝癌以及头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma）[18,34,35,36]。NV1020与5-FU、SN38和奥沙利铂（oxaliplatin）的联合治疗被证明在结肠癌模型的治疗中具有加成或协同作用[37]。它首次被应用于临床，进行了结直肠癌肝转移的I期研究，以评估安全性和耐受性[38]。患者通过肝动脉输液接受单剂量的NV1020，然后植入肝动脉输液泵进行局部化疗。给予NV1020后直接出现的病毒相关不良事件包括热射病（pyrexia）、头痛和肌肉僵硬。与NV1020相关的GGT（γ-谷氨酰转移酶）水平升高、胃肠炎和白细胞增多的个别病例被登记在案。细胞因子和T细胞血清水平的分析没有表明NV1020有可测量的免疫原性效应，治疗28天后用CT扫描评估抗肿瘤疗效，显示17%的患者肿瘤缩小，58%的患者病情稳定，而25%的患者被诊断为病情进一步恶化。治疗后12个月内的放射学评估显示，所有患者对NV1020后的化疗都有部分反应；作者还观察到肿瘤标志物CEA（癌胚抗原）的中位数下降24%[39]。中位生存期为25个月；经过62个月的观察，有一名患者仍然活着。Geevarghese等人的后续研究[40]考察了NV1020对同一疾病类型的安全性和有效性。NV1020每周以四次固定剂量注入肝动脉，随后由医生决定进行辅助治疗。与Kemeny等人的第一项研究类似，在输注NV1020后24小时内，热射病、寒战、头痛、恶心、肌痛和疲劳被登记为不良事件。尽管没有检测到NV1020的脱落，但观察到不经常出现的HSV-1脱落。较高剂量的NV1020与50%的患者病情稳定有关，额外的化疗使临床控制率达到68%。在免疫学上，作者注意到IL-6、TNF-α和IFN-γ水平与剂量相关的增加，因此1×108 pfu（plaque forming units，斑块形成单位）被定义为最佳生物剂量。
2.5. Talimogene Laherparepvec（T-vec）
Talimogene laherparepvec (IMLYGICTM, T-Vec, OncoVEXGM-CSF by Amgen Inc. Cambridge, MA, USA)是一种基于HSV-1株JS1的基因工程OV，通过删除γ34.5和ICP47以及插入GM-CSF的基因进行改造[19]，使病毒的免疫原性（immunogenic）更高。第一个I期临床试验是在乳腺癌、胃肠道腺癌（gastrointestinal adenocarcinoma）、恶性黑色素瘤（malignant melanoma）和头颈部上皮癌的（亚）皮肤转移（epithelial cancer of the head and neck）患者中进行的，以确定安全性、生物活性和适当的剂量（adequate dosing）[41]。在研究的第一部分，患者被分为三个组群，HSV血清阳性患者接受最高剂量。研究的第二部分着重于评估三种剂量方案（three dose regimens），HSV血清阳性患者接受最高剂量的治疗。作者记录了热射病、低度厌食、恶心和呕吐、疲劳和注射部位的反应为主要不良事件。1×107 pfu/mL被宣布为血清阴性患者的最大耐受剂量（maximum-tolerated dose，MTD），而血清阳性患者的MTD无法说明。所有HSV血清阴性的患者都出现了血清转换（seroconverted），而在血清阳性的队列中，注意到HSV抗体滴度（antibody titer）的增加。没有记录到与治疗相关的对细胞因子（cytokines）的影响。肿瘤组织的组织学分析经常显示出坏死区（necrotic areas），HSV1染色阳性主要出现在坏死的肿瘤组织中，这表明两者之间存在关联。在三名患者中，实现了疾病的稳定，在某些情况下，注射的肿瘤大小减少。
Senzer等人在一项针对不可切除的IIIc期和IV期黑色素瘤患者的II期研究中进一步研究了T-Vec对临床反应和生存的影响[42]。患者每人都接受了最初的瘤内注射，三周后每两周注射一次，可能共进行了24次治疗。所有血清阴性的病人都实现了血清转换。85%的患者出现了I/II级的不良反应，最常见的是发烧、寒战、疲劳、恶心和呕吐以及头痛。治疗与肺部、肝脏、胰腺、淋巴结和软组织的局部和远处反应有关。临床反应评估的结果是20%的完全反应；13%的患者被归类为 "无疾病证据"（no evidence of disease），有些病例涉及额外的手术。总的中位生存期为16个月，完全或部分反应的患者的一年生存率共计93%。Kaufman等人[43]进一步分析了该患者群的局部和远端免疫反应（local and distant immune responses）。作者使用来自研究患者、非研究患者和健康捐赠者的外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）以及研究患者和非研究黑色素瘤患者的肿瘤组织来比较免疫细胞状态。与非研究性黑色素瘤患者的外周相比，观察到局部肿瘤组织中表达Perforin和Granzyme B的活化CD8+T细胞以及表达PD-1的T细胞和Tregs的数量更高。肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes ，TILs）和来自研究患者的PBMCs的功能分析显示了MART-1特异性T细胞的富集，表明T-Vec介导的全身性抗肿瘤免疫的发展。此外，与非研究患者相比，研究患者的TILs内CD4+T细胞、Tregs、T-抑制细胞和骨髓源性抑制细胞（MDSCs）减少。对接受治疗的肿瘤部位和外周肿瘤部位的免疫细胞群进行比较，发现局部反应更加明显，但仍提供了诱导系统性抗肿瘤免疫的证据。
一项对未切除的IIIB-IV期黑色素瘤患者进行的T-Vec与GM-CSF比较的随机III期试验[13]显示，T-Vec治疗导致中位总生存期延长（23.3个月，T-Vec与GM-CSF比较为18.9个月），并且T-Vec患者的持久反应率提高（16.3%），与GM-CSF治疗的患者相比（2.1%）。T-Vec的给药方案遵循以前的策略[42]，而GM-CSF每天给药两周，28天一个周期。T-Vec队列中最常见的不良事件包括寒战、热射病、注射部位疼痛、恶心、流感样症状和疲劳，因此与之前研究中的不良事件情况相吻合。在T-Vec组中，作者进一步观察到已注射和未注射的病变面积减少了50%以上[44]，这表明如以前报道的那样，出现了全身性抗肿瘤反应[43]。
其他临床数据显示，OHSV疗法似乎与免疫检查点阻断法配合使用效果良好。在19名III期和IV期黑色素瘤患者中，T-Vec（1×106-1×108 pfu/mL）与CTLA-4阻断单克隆抗体ipilimumab联合治疗，没有导致剂量限制性毒性[45]。此外，Puzanov等人[45]报告了22%的完全反应、28%的部分反应和22%的稳定病情，参照免疫相关反应标准，客观反应率为50%。正如在以前的T-Vec单药治疗研究中已经指出的，在使用T-Vec和ipilimumab治疗后，注射和未注射的肿瘤病灶都显示出尺寸缩小。在T-Vec单药治疗期间，观察到总CD8+和活化的CD8+-T细胞的明显富集，以及在联合治疗期间，表达ICOS的CD4+-T细胞的增加。
3. 下一代OHSVs的未来方向
目前，有20多项关于已经测试过的、但新开发的HSV-1相关OVs的临床试验正在进行中（表2）。对已知化合物如G207、HF10和T-Vec的进一步研究旨在确定对不同恶性肿瘤或与化疗相结合的安全性和耐受性（NCT03252808, NCT02779855, NCT03300544, NCT03554044）、放疗（NCT03911388, NCT04482933, NCT03300544, NCT02923778）或检查点抑制（checkpoint inhibition）（NCT03153085, NCT04185311, NCT02978625, NCT02965716, NCT04163952）。
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新开发的候选药物包括G47Δ、rQNestin、M032、RP1、RP2、Rrp450、ONCR-177和C134。由于许多最初的试验显示了安全性，但没有上文所述的疗效，随后的试验被设计用来回答剩余的问题。
3.1. G47Δ
G47Δ由Todo等人在2001年首次描述：它以G207病毒为基础，包含ICP47基因区域的额外缺失，最终缓解了病毒感染细胞上MHC I的增强表达[46]。临床前评估确实显示了对MHC I的表达、T细胞对黑色素瘤细胞的刺激以及体外黑色素瘤和胶质母细胞瘤细胞系的细胞溶解能力的增加和体内免疫能力强的神经母细胞瘤模型的存活有积极作用[46]。用这种药剂治疗乳腺癌细胞系也取得了令人鼓舞的结果[47]。在日本，G47Δ已经在复发性或进展性胶质母细胞瘤（UMIN000002661）和阉割抵抗性列腺癌（castration resistant prostate cancer ）（UMIN000010463）患者中进行了安全性和疗效测试。2019年的胶质母细胞瘤2期研究的中期分析提出了令人鼓舞的数据，即与对照组（15%）相比，一年生存率为92.3%[48]。目前，该制剂还在复发性嗅觉神经母细胞瘤（recurrent olfactory neuroblastoma ）（UMIN000011636）和恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma）（UMIN000034063）中进行测试。
3.2. rQNestin34.5
rQNestin34.5是一种基于F株HSV1的工程化oHSV，在合成的nestin启动子（promoter）下表达神经病毒因子ICP34.5，以驱动强大的肿瘤选择性病毒复制[49]。体内实验表明，与包括上一代oHSV在内的对照组相比，用rQNestin34.5治疗胶质瘤动物症状发生后的生存期明显延长[49]。rQNestin34.5v2是一种缺乏融合ICP6-GFP转录物的衍生物（derivative that lacks a fusion ICP6-GFP transcript）[50]，目前正在调查与环磷酰胺（cyclophosphamide）联合治疗复发性胶质母细胞瘤的I期临床试验（NCT03152318）。Chiocca等人[50]表明，rQNestin34.5v2对胶质瘤细胞具有选择性的细胞毒性（selectively cytotoxic），并进行了毒理学分析，以确定用于人体的起始剂量为1×106 pfu。
3.3. M032
M032来源于HSV-1 F株，含有神经病毒因子γ34.5的两个等位基因的缺失，并被武装起来以表达刺激性细胞因子（stimulatory cytokine）IL-12[51,52]。该构建体的小鼠变体-M002-已被Parker等人很好地表征出来[53]。体外数据支持其对人类胶质母细胞瘤和小鼠神经母细胞瘤细胞系的毒性，神经母细胞瘤小鼠的体内生存数据表明，与对照组相比，中位生存期明显增加；小鼠大脑切片的免疫组织学检查显示CD4+和CD8+T细胞的增加。一项1期试验（NCT02062827）正在调查M032在复发性（recurrent）或进展性（progressvie）高级别胶质瘤患者中的安全性和耐受性。
3.4. ONCR-177
ONCR-177（由Oncorus Inc.Cambridge, MA, USA）是一种重组HSV-1病毒构建体，是ONCR-159的衍生物[54]，它含有UL37和ICP47突变以及4个miR-T盒，被插入ICP4、ICp27、UL8和γ34.5的基因区，从而减弱了病毒复制，减轻了神经病毒性的降低，也对宿主干扰素反应的关闭有抵抗力（resistance to shut down by host interferon responses）[55]。在此基础上，作者指出，ONCR-177通过表达IL-12、CCL4、FLT3LG以及CTLA-4和PD-1的阻断抗体序列被进一步修改，以增加NK和T细胞的激活、树突状细胞的可用性，并拮抗T细胞的衰竭[54]。ONCR-177的单药治疗以及与彭博拉珠单（pembrolizumab）的联合治疗正在进行I期研究（NCT04348916），以测试晚期和转移性实体癌的最大耐受剂量和初步疗效。
3.5. C134
C134是一种嵌合型（chimeric）oHSV，通过删除神经病毒因子（neurovirulence factor）γ34.5和表达人类巨细胞病毒（cytomegalovirus gene）基因IRS1而改变，后者保留了后期的病毒蛋白合成（late viral protein synthesis），而γ34.5的删除则使其失效[56]。临床前研究证明，与γ34.5删除的HSV-1变体相比，C134在体内模型中的胶质母细胞瘤中具有更高的复制潜力，与γ34.5删除的对照组相比，能够提高胶质瘤和神经母细胞瘤小鼠的生存率[57]。目前，C134治疗晚期（advanced）或进展期（progressive）胶质瘤的安全性和耐受性正在一项I期临床试验中进行调查（NCT03657576）。
3.6. RP1/2
RP-1（由Replimmune Group Inc.Woburn, MA, USA）是野生型HSV1分离株的衍生物，含有γ34.5和ICP47的缺失，并表达GM-CSF和GALV-GP-R--一种来自长臂猿白血病病毒的致熔膜糖蛋白（fusogenic membrane glycoprotein），被证明可以增加肿瘤细胞的杀伤力和免疫原性效应[58]。该病毒构建体正在进行复发性或晚期鳞状细胞癌（recurrent or advanced squamous cell carcinoma）的临床试验（NCT04349436），与抗PD-1抗体塞米普利单抗（cemiplimab）（NCT04050436）组合治疗复发性或晚期鳞状细胞癌，以及与尼维鲁单抗（nivolumab）组合治疗晚期或难治性实体瘤（NCT03767348）也正在评估中。在这一主干上的进一步发展是RP2 oHSV，它还表达抗CTLA-4[59]，并正在与尼维鲁单抗（nivolumab）联合治疗晚期或转移性实体瘤的I期研究中进行测试（NCT04336241）。
3.7. Rrp450
Rrp450是一种基因工程的oHSV，它删除了核糖核苷酸还原酶基因（ribonucleotide reductase gene ）ICP6以及插入了CYP2B1基因，从而减弱了在非分裂细胞中的复制能力，它编码的P450家族的细胞色素（cytochrome）可以激活原药（prodrug）环磷酰胺（cyclophosphamide）[60]。Pawlik等人在体外和体内的肝细胞癌模型中证明，Rrp450会导致肿瘤细胞死亡，这种死亡会因额外的环磷酰胺给药而增强[61]。这些结果在肉瘤、高级别髓母细胞瘤和非典型畸形/横纹肌瘤的临床前模型中得到证实[62,63]。评估Rrp450在肝转移或原发性肝癌中的安全性和耐受性的第一个I期研究目前正处于招募阶段（NCT01071941）。
4. 结论
基于HSV-1的OVs在各种临床前研究中显示出有希望的结果，其疗效是基于对肿瘤细胞的综合杀伤能力和对广泛的癌症的免疫刺激。由于缺乏疗效，临床转化的尝试往往不成功，尽管即使在这些药物的最大可实现剂量下安全性很好。T-Vec在黑色素瘤中的成功导致FDA批准，为这一领域提供了巨大的推动力，首次证明这种方法可以提供持久的临床效益。然而，黑色素瘤对免疫疗法（immunotherapies）有反应是众所周知的，因此，现在的挑战是设计更有效的病毒，提出可能广泛适用于更多肿瘤类型的方法，来增强对肿瘤细胞的杀伤力和免疫原性反应。正如本评论所描述的那样，用oHSV-1治疗被证明是安全的，在迄今为止测试的各种不同的病毒中，oHSVs有可能成为抗癌治疗的有效武器，并有资格成为化疗和免疫治疗方案的有效组合伙伴--这种可能性已经被认可，因为一些组合治疗的研究正在进行中。尽管在某些情况下观察到了对免疫系统的影响和生存期的延长，但必须对这些结果进行严格的审查，因为所讨论的大多数研究是I期临床试验，旨在评估安全性和耐受性。因此，最重要的是在后续研究中获得可靠和详细的临床数据，了解oHSVs对免疫反应和整体生存的影响，以进一步确定疗效的特点，并找到最合适的组合伙伴。更好地了解参与反应和抗性的因素将导致在未来的试验中改善这些药物的应用。
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